馮子澤 任安州

南方醫(yī)科大學(xué)附屬新會醫(yī)院 廣東省江門市新會人民醫(yī)院神經(jīng)外科二區(qū)，廣東江門 529100

腦室出血是臨床常見病，病情重，死亡率高，選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄖ苯佑绊懟颊叩念A(yù)后，近年來，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道腦室外引流結(jié)合尿激酶灌注已成為治療腦室出血的較理想的方法。但是，對于在行腦室外引流的同時是否需要行腰大池引流及尿激酶灌注的安全有效劑量方面仍然沒有統(tǒng)一的意見。因此，本研究通過對側(cè)腦室和腰大池外引流結(jié)合不同劑量尿激酶治療腦室出血的臨床療效進(jìn)行回顧性分析，以探討有效的外引流方式和尿激酶灌注的安全有效劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組120例患者，男59例，女61例；年齡39～78歲，平均57歲。其中高血壓性腦出血58例，腦動脈硬化16例，煙霧病12例，動靜脈畸形6例，動脈瘤4例，原因不明24例。

1.2 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）發(fā)病6h內(nèi)入院。（2）有腦出血的典型癥狀：頭痛、惡心、嘔吐、肢體運動障礙、感覺障礙、意識障礙等，入院時GCS評分3～11分。（3）頭顱CT確診腦室出血，且三、四腦室均有積血。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡＞75歲。（2）已有呼吸、循環(huán)或腦干功能衰竭。（3）合并血液病、肝病、嚴(yán)重心、肺、腎等疾病。（4）起病前服用抗凝劑、抗血小板藥物、纖溶劑等影響凝血功能的藥物。（5）術(shù)后短期死亡。

1.4 研究方法

1.4.1 病例分組 將患者分為兩大治療組，每組按尿激酶劑量再分三個小組。A組：單純腦室外引流組共60例，各小組20例。A1組：1萬U/5mL；A2組：2萬U/5mL；A3組：4萬U/5mL；B組：腦室外引流+腰大池引流組共60例，各小組20例。B1組：1萬U/5mL；B2組：2萬U/5mL；B3組：4萬 U/5mL。

1.4.2 治療方法 所有患者均于發(fā)病后12h內(nèi)常規(guī)應(yīng)用甘露醇、速尿、白蛋白等脫水降顱壓，腦保護(hù)及處理并發(fā)癥等治療的同時，急診行雙側(cè)側(cè)腦室額角穿刺術(shù)。

1.4.2.1 A組 單純腦室外引流組。操作方法：取前額中線旁開2.5cm，發(fā)際后2cm處定點。鉆孔后，用腦室引流管向垂直于外耳道連線方向插入4～6cm，拔出導(dǎo)絲見腦脊液流出后，固定引流管于頭皮。連接抗虹吸引流管裝置固定在高于側(cè)腦室平面10～15cm水平。術(shù)后24h復(fù)查頭顱CT確認(rèn)引流管位置并排除再出血后，即往腦室引流管注入尿激酶（A1組：尿激酶1萬U；A2組：尿激酶2萬U；A3組：尿激酶4萬U，均用5mL無菌生理鹽水稀釋后注入），夾管2h后開放，每天1次，每天總引流量不大于250mL，并進(jìn)行腦脊液常規(guī)檢測。其后根據(jù)患者情況定期復(fù)查。觀察血腫清除情況及腦脊液引流情況以決定拔管時間。

1.4.2.2 B組 腦室外引流+腰大池引流組。腦室外引流術(shù)方法與A組相同。與A組的不同點是術(shù)后24h加做腰大池引流術(shù)。操作方法：術(shù)前常規(guī)經(jīng)抗虹吸引流管裝置測壓，取抱膝側(cè)臥位，定L3/4間隙為穿刺點，用普通腰穿針于定位點穿刺，見腦脊液流出后，測壓，拔針；更換14號腰穿針穿刺，經(jīng)針管內(nèi)置入腰大池引流管深入皮下10～12cm，接延長管及引流袋，固定引流袋于腦室水平。術(shù)后往腦室引流管注入尿激酶（B1組：尿激酶1萬U；B2組：尿激酶2萬U；B3組：尿激酶4萬U，均用5mL生理鹽水稀釋后注入）。夾管1h后開放腰大池引流管，緩慢放出約20～30mL后關(guān)閉，1h后開放腦室引流管。其后腰大池引流管間歇開放，每天2～5次。其余處理與A組相同。

1.4.3 停用尿激酶指征 一般第三、四腦室已通暢和側(cè)腦室內(nèi)血腫大部分消失時即可停用。

1.4.4 拔管指征 （1）頭顱CT示第三、四腦室已通暢，腦室系統(tǒng)無明顯擴(kuò)張；（2）腦室引流出腦脊液已明顯變淡；（3）夾管12h無顱壓升高表現(xiàn)；（4）若出現(xiàn)早期顱內(nèi)感染跡象，應(yīng)盡早拔除腦室引流管（一般不超過7d），其后根據(jù)具體情況拔除腰大池引流管（一般不超過14d）。

1.5 療效評估

（1）比較術(shù)后6周治愈率、無效率，以Karnofsky評分[1]為標(biāo)準(zhǔn)，治愈（90～100分），顯效（70～80分），有效（40～60分），無效（≤30分）。見表1。（2）比較術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率：（1）再出血；（2）遲發(fā)腦積水。

表1 Karnofsky評分法（KPS，百分法）

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

所有的結(jié)果均輸入Microsoft Excel電子表格進(jìn)行整理分析并儲存。用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用t檢驗；計數(shù)資料及構(gòu)成比的比較采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果

本課題中使用尿激酶次數(shù)最少1次，最多6次，平均4次，均未見全身凝血功能異常。腦室引流管留置時間最短3d，最長10d；腰大池引流管留置時間最短5d，最長14d，無一例因行腰大池引流誘發(fā)腦疝而死亡。

2.2 術(shù)后6周治愈率與無效率比較

術(shù)后6周A組內(nèi)的治愈率與無效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；B組內(nèi)的治愈率與無效率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明治愈率與無效率與尿激酶的劑量無相關(guān)性。但B組（63.3%）比A組（38.3%）的治愈率要高（P＜0.05），無效率均為11.7%（P＞0.05），表明加做腰大池引流能增加治愈率，但不能降低無效率。具體情況見表2。

表2 術(shù)后6周治愈率與無效率比較[n（%）]

2.3 再出血發(fā)生率的比較

發(fā)生再出血共2例，A組、B組各發(fā)生1例，發(fā)生率均為1.67%。1例是高血壓性左丘腦出血破入腦室患者，于第三側(cè)腦室內(nèi)注入尿激酶后出現(xiàn)引流液變鮮紅，即予局部及靜脈使用立止血后控制；另1例是原發(fā)腦室出血患者，病因不明，于第四側(cè)腦室內(nèi)注入尿激酶時，患者呼之不應(yīng)，一側(cè)瞳孔擴(kuò)大，即復(fù)查頭顱CT提示腦室內(nèi)血腫增大，即予脫水及止血藥物，暫停應(yīng)用尿激酶，其后出血控制。尿激酶1萬U組與尿激酶2萬U組均未見再出血，尿激酶4萬U組有再出血的情況；再出血的情況與有否加做腰大池引流無關(guān)。見表3。

2.4 遲發(fā)腦積水發(fā)生率的比較

發(fā)生遲發(fā)腦積水16例（13.3%），均于術(shù)后4～6周期間出現(xiàn)，12例接受腦室-腹腔分流術(shù)后治愈；2例靜止性腦積水，無特殊癥狀，無特殊處理，2例拒絕手術(shù)，放棄出院。遲發(fā)腦積水發(fā)生率與尿激酶的劑量無相關(guān)性，加做腰大池引流能減少遲發(fā)腦積水的發(fā)生率。見表3。

表3 術(shù)后再出血率與腦積水發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

腦室出血具有較高的死亡率和致殘率。文獻(xiàn)報道，腦室出血的最佳治療方案是腦室外引流術(shù)加纖溶藥物治療[2]，目前常用的纖溶藥物是尿激酶；對三、四腦室出血，有人主張在行腦室外引流的同時，每日行腰椎穿刺放液，可有助于上述腦室內(nèi)血液的清除[3]。近年來，很多學(xué)者采用腰大池引流取代常規(guī)腰穿，避免了常規(guī)腰穿受操作次數(shù)限制的缺點，也減少了患者的痛苦。

3.1 尿激酶的應(yīng)用

關(guān)于尿激酶在腦室內(nèi)應(yīng)用的安全性問題，不少學(xué)者對此都進(jìn)行過研究，現(xiàn)一般認(rèn)為腦室內(nèi)纖溶治療是安全的，但如果出血是由動脈瘤或動靜脈畸形引起，則應(yīng)在這些病因得到治療后進(jìn)行[4]。但關(guān)于尿激酶的有效劑量、用藥并發(fā)癥和使用次數(shù)、時機(jī)等尚有待深入研究。

3.1.1 使用尿激酶的劑量 文獻(xiàn)報告UK用量從5000～50000U不等，甚至有作者報告一次用量l0萬U。

Kajimoto等[5]報道，向動物的蛛網(wǎng)膜下腔注入20000U的尿激酶時，動物是安全的。Tung等[6]研究證明，在密閉空間內(nèi)溶解10mL血腫所需的尿激酶最低量為1萬U。Naff等[7]采用腦室外引流與尿激酶聯(lián)合治療腦室出血的患者，該組患者腦室內(nèi)血腫平均為（44.26±31.65）mL，尿激酶的治療劑量5000～12500U，取得了較好的效果。本課題結(jié)合分析多個使用大劑量尿激酶與小劑量尿激酶治療腦室出血的文獻(xiàn)報道，發(fā)現(xiàn)其對預(yù)后的改變沒有顯著的差別（當(dāng)然這可能受各家選擇的病例情況不同和其他治療方式不同的影響），且為規(guī)避應(yīng)用大劑量尿激酶導(dǎo)致再出血的風(fēng)險，所以選擇常用劑量1萬U、2萬U和4萬U進(jìn)行比較，每天1次，本組尿激酶平均應(yīng)用4次。在臨床應(yīng)用中，尿激酶劑量越大，再出血風(fēng)險也越高。Todo等[8]報道6例腦室出血患者，行腦室外引流后，每次注入尿激酶1～2萬U，結(jié)果第三、第四腦室血腫平均4.2d消失，其中5例患者預(yù)后良好，未見再出血。朱國慶等[9]報道19例腦室出血患者使用大劑量尿激酶（10萬U）治療，恢復(fù)良好的為40%，病死率為20%，發(fā)生再出血1例，其考慮與出血早期應(yīng)用有關(guān)。Findlay等[10]用尿激酶治療腦室內(nèi)出血也曾發(fā)生過再出血。文獻(xiàn)報道有關(guān)尿激酶應(yīng)用后腦室再出血的發(fā)生率為4%[11]。本課題中使用尿激酶4萬U組出現(xiàn)2例再出血，而尿激酶1萬U組和2萬U組均未見再出血，所以考慮再出血的原因可能是過剩的尿激酶在溶解腦室血腫的同時，把堵塞出血血管的血凝塊也溶解所致[12]。

3.1.2 使用尿激酶的時機(jī)與次數(shù) Brott等[13]對103例腦出血患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其血腫增大多數(shù)在發(fā)病后6h以內(nèi)。國內(nèi)也有學(xué)者支持腦出血患者起病6h后出血基本停止，同時認(rèn)為尿激酶應(yīng)在術(shù)后早期應(yīng)用。Kazui等[14]認(rèn)為發(fā)病后血腫增大的機(jī)率3h內(nèi)最大，3～6h內(nèi)次之，24h后少見。為謹(jǐn)慎起見，我們于術(shù)后24h復(fù)查頭顱CT確認(rèn)血腫無增大才使用尿激酶。

王光明等[15]使用尿激酶3萬U，1日3次腦室內(nèi)注入治療37例IVH患者，未見明顯不良反應(yīng)和副作用。冀勇等[16]使用尿激酶2萬U每天2次治療20例IVH患者，效果良好；他們經(jīng)側(cè)腦室注入同位素標(biāo)記白蛋白，大部分于4～6h即可到達(dá)腦底表面蛛網(wǎng)膜下腔，故認(rèn)為短期反復(fù)從側(cè)腦室給藥，可使藥物隨腦脊液循環(huán)自然到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔各腦池中，并可使藥物維持一定的有效濃度，快速溶化血凝塊；并認(rèn)為靜脈內(nèi)陳舊性血栓（＞5～7d）對靜脈內(nèi)UK的溶栓作用有抵抗性，所以推論腦室內(nèi)溶栓治療也應(yīng)在IVH發(fā)生后7d內(nèi)進(jìn)行。有實驗證明尿激酶鞘內(nèi)、腦池內(nèi)注射的半衰期比直接注入血腫內(nèi)的半衰期長，有可能導(dǎo)致藥物反復(fù)使用后在腦脊液中濃度升高，而腦脊液中含有極低量的纖溶酶激活物或激活物前體，具有不完全的纖溶活性。正常情況下，血凝塊中所含有的無活性的纖溶酶原的量，只要有足夠的纖溶酶原激活物激活轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶，就足以將其本身溶解，故其可加強尿激酶的作用。但目前仍然缺乏尿激酶在腦室內(nèi)使用的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，盲目增多尿激酶的使用次數(shù)，有可能使尿激酶在腦室系統(tǒng)內(nèi)堆積，從而增加再出血的風(fēng)險。本課題尿激酶每天1次的用法，也收到了較好的效果，至于尿激酶的最佳使用次數(shù)，有待日后尿激酶在腦室內(nèi)使用的藥代動力學(xué)研究結(jié)果方能確定。

3.2 腰大池引流的應(yīng)用

腦室內(nèi)積血常常導(dǎo)致腦室系統(tǒng)粘連或者其分解產(chǎn)物蛛網(wǎng)膜顆粒阻塞，導(dǎo)致腦脊液吸收減少，從而產(chǎn)生腦積水，加做腰大池引流能形成一種“上下引流”的模式，能明顯加快三、四腦室內(nèi)血腫清空的速度，縮短腦脊液循環(huán)通路恢復(fù)通暢時間，減少了遲發(fā)性腦積水的發(fā)生率。

近年來，許多學(xué)者應(yīng)用持續(xù)腰大池引流治療神經(jīng)外科系統(tǒng)疾病并取得了較好的療效，他們都強調(diào)控制引流速度以防過快過度引流出現(xiàn)腦疝等嚴(yán)重后果，且過度引流可造成蛛網(wǎng)膜下腔塌陷，異常腦脊液不能被沖洗掉，且顱內(nèi)壓低時腦脊液分泌增多，吸收減少，可能誘發(fā)腦積水[17]。顧征等曾對持續(xù)腰大池引流做過安全性的探討，他們應(yīng)用持續(xù)腰大池引流治療252例患者，術(shù)前控制顱內(nèi)壓＜300mm H2O，引流速度控制在6～10mL/h，平均引流量為（190±50）mL/d，無一例出現(xiàn)腦疝及再出血；他們認(rèn)為應(yīng)用微導(dǎo)管行腰大池持續(xù)引流是安全的，前提是一定要控制好顱內(nèi)壓[18]。由于行腰大池持續(xù)引流需要密切監(jiān)測顱內(nèi)壓并觀察引流量，操作上存在一定的局限性[19]。

本課題中我們對60例患者行腰大池間歇引流，每次緩慢放出20～30mL，每天2～5次，總引流量不大于250mL，亦無一例因誘發(fā)腦疝而死亡。我們的經(jīng)驗是術(shù)前通過脫水或降低腦室引流管位置引出部分腦脊液后將顱內(nèi)壓降至200mm H2O以下，并控制每次引流量不大于30mL，控制引流速度1mL/min以內(nèi)，注意總引流量，防止蛛網(wǎng)膜下腔空虛和低顱壓；并嚴(yán)格控制血壓在正常值的上限，這樣可以最大程度地降低血管內(nèi)外壓力差和顱內(nèi)壓梯度的變化。

通過比較各組術(shù)后6周的治愈率和無效率，我們發(fā)現(xiàn)不同尿激酶劑量的治療對患者的預(yù)后改變并無明顯的差異，但選擇恰當(dāng)?shù)膭┝靠梢詼p少并發(fā)癥的發(fā)生，從而減輕患者的痛苦和負(fù)擔(dān)。加用腰大池引流能提高治愈率，但不能降低無效率，可能與患者本身的病情過重有關(guān)。

本研究由于病例數(shù)較少，可能導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)據(jù)無統(tǒng)計學(xué)意義，需增大樣本量，今后繼續(xù)探索研究。

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