常中飛 CHANG Zhongfei

王茂強1 WANG Maoqiang

劉鳳永1 LIU Fengyong

段 峰1 DUAN Feng

王志軍1 WANG Zhijun

宋 鵬1 SONG Peng

2. 首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院北京市石景山醫(yī)院腫瘤科 北京 100043

原發(fā)性肝癌（HCC）是全球第5大常見惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第3位，全球每年有超過50萬人患有肝癌，其中50%以上在中國[1]。近年肝癌的診療水平有很大提高，但肝癌患者總體5年生存率并無明顯提高，仍低于12%[2]。HCC的治愈性治療包括肝切除及肝移植，但大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已失去手術(shù)機會。目前經(jīng)導(dǎo)管動脈內(nèi)化療（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）是中晚期HCC患者非手術(shù)治療的主要手段及提高生存率的最佳治療方法[3]。甲胎蛋白（AFP）是目前診斷HCC的重要腫瘤標(biāo)志物，臨床上檢驗HCC患者血清中AFP的陽性率約為70%，但由于AFP在轉(zhuǎn)錄水平上受多種因素控制，約30%的HCC患者AFP無增加，即AFP陰性HCC。關(guān)于AFP陰性HCC患者的生存期及預(yù)后有不同的結(jié)論[4-6]。本研究回顧性分析在解放軍總醫(yī)院介入放射科行TACE治療的AFP陰性HCC患者的資料，并與同期行TACE治療的AFP陽性HCC患者進(jìn)行對比研究，探討TACE治療HCC的療效及影響患者預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 解放軍總醫(yī)院介入放射科2007-01～2012-01行肝活檢穿刺病理確診AFP陰性（AFP≤20 ng/ml）的67例HCC患者（AFP陰性組），同時納入同期治療的經(jīng)肝穿刺活檢病理確診為AFP陽性（＞20 ng/ml）的HCC患者67例（AFP陽性組），兩組患者均為初治病例，為1∶1同期配對研究。兩組患者年齡、性別、Child-Pugh分級、病理類型、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、有無肝硬化、門脈癌栓及BCLC分期等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 實驗室檢查 應(yīng)用酶聯(lián)免疫法檢測受試者血清HBsAg、抗HCV水平，試劑均購自意大利Sorin公司。應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法檢測受試者血清AFP水平，正常參考值為 0～20 ng/ml。

1.3 既往治療 AFP陰性組中，9例接受局部放療，16例行微波及射頻消融治療。AFP陽性組中，7例接受局部放療，20例行微波及射頻消融治療，1例行索拉非尼分子靶向治療。

1.4 TACE治療方案 TACE術(shù)中用藥：超液化碘油（6～20 ml）、注射用奧沙利鉑（50～150 mg/m2）、注射用鹽酸表柔比星（40～50 mg/m2）、注射用羥喜樹堿（10～14 mg/次）、5-氟尿嘧啶注射液（500～600 mg/m2）、亞葉酸鈣注射液（200～300 mg/m2）。根據(jù)肝臟腫瘤的治療反應(yīng)和患者的肝功能情況決定下一次TACE治療，間隔時間為4～8周。TACE治療后視患者情況給予止痛、止吐、防感染和保護(hù)肝功能等支持治療。AFP陰性組和AFP陽性組患者TACE治療次數(shù)分別為（2.9±1.5）次和（3.3±2.2）次，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；復(fù)查CT等檢查結(jié)果顯示兩組的碘油沉積情況大致相同。

1.5 隨訪 所有患者于術(shù)后4～6周酌情選擇B超、CT、MRI和（或）PET/CT檢查評價療效[7,8]。不能如期進(jìn)行隨訪者采用電話方式進(jìn)行隨訪，本組患者中位隨訪時間為24個月（1～48個月）。134例患者隨訪資料完整。

1.6 療效評估 按照實體瘤治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.0標(biāo)準(zhǔn)），分為完全緩解（complete remission, CR）、部分緩解（partial remission, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD，持續(xù)時間≥6周）、疾病進(jìn)展（progression of disease, PD）， 需 4～6周 后 確 認(rèn)。 以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）?；颊咴谥委熁€時至少具有1個可測量的客觀病灶，每6周全面評價療效。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 12.0軟件，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并行Log-rank法檢驗的單因素間相關(guān)性分析和Cox風(fēng)險模型的多重相關(guān)性分析，兩組患者一般情況及首發(fā)癥狀等計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HCC的臨床特點 兩組患者體檢發(fā)現(xiàn)肝占位、腹痛、腹脹、右上腹部包塊、惡心、嘔吐及右肩部疼痛等臨床特點比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.703～1.000,P＞0.05），見表1。AFP陰性組和AFP陽性組HBsAg陽性率及丙型肝炎抗體陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

2.2 AFP陰性和AFP陽性患者生存率比較 AFP陰性組患者1、2、3年生存率分別為86.6%、58.2%、31.3%，中位生存時間為34.0個月。AFP陽性組患者1、2、3年生存率分別為81.6%、37.8%、13.4%，中位生存時間為19.0個月。兩組生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）（圖1）。分層分析結(jié)果顯示：AFP陽性組內(nèi)，AFP＞400 ng/ml患者1、2、3年生存率分別為85.7%、32.1%、10.7%，中位生存時間為18.0個月；AFP≤400 ng/ml患者1、2、3年生存率分別為87.26%、43.6%、28.2%，中位生存時間為31.0個月。兩組患者生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 AFP陰性及陽性HCC患者首發(fā)癥狀比較[n(%)]

表2 影響HCC患者預(yù)后的單因素分析結(jié)果

圖1 AFP陰性和AFP陽性狀態(tài)對HCC患者生存率的影響

2.3 治療反應(yīng) AFP陰性組67例患者中，SD 22例（32.8%），PD 14例（20.9%），PR 31例（46.3%），DCR為79.1%；AFP陽性組67例患者中，SD 18例（26.9%），PD 24例（35.8%），PR 25例（37.3%），DCR為64.2%，兩組DCR率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 生存因素分析 單因素分析顯示，性別、年齡、有無肝硬化、HBV、HCV感染情況均與生存率無相關(guān)性（P＞0.05），而Child-Pugh分級、病理分型、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、AFP水平、組織學(xué)分化程度、門靜脈癌栓的形成及BCLC分期是影響HCC患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05、P＜0.01），見表2。Cox多元回歸分析顯示，Child-Pugh分級、門脈癌栓形成、BCLC分級及AFP濃度是影響HCC患者預(yù)后的獨立危險因素，見表3。

表3 影響HCC患者生存預(yù)后的Cox模型多因素分析

2.5 不良反應(yīng) 本研究134例HCC患者共進(jìn)行399例次TACE介入手術(shù)，最多13次/例，最少1次/例，平均3次/例。所有患者均出現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合征。AFP陰性組和AFP陽性組分別有11例（16.4%）和13例（19.4%）患者出現(xiàn)術(shù)后短期內(nèi)肝功能減退，6例（9.0%）和7例（10.4%）患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降等骨髓抑制表現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。給予保肝等對癥治療后好轉(zhuǎn)，均未出現(xiàn)肝功能衰竭、腫瘤壞死脫落導(dǎo)致的肺栓塞或心臟意外，無因TACE介入治療死亡患者。

3 討論

AFP是一種酸性糖蛋白，由胎兒肝細(xì)胞及卵黃囊合成，在成人血清中含量極低，AFP在HCC、胃癌、肺癌、胰腺癌和膽管癌、睪丸腫瘤中均有高表達(dá)。血清AFP水平在HCC中敏感度為54%（臨界值為20 ng/ml），30%～40%的患者呈陰性[9]。本研究中，AFP濃度以20 ng/ml為臨界值，TACE治療后，AFP陰性HCC患者生存率明顯高于AFP陽性患者。對AFP陽性HCC患者的進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，AFP＞400 ng/ml患者的中位生存期明顯低于AFP≤400 ng/ml患者，表明AFP陰性和AFP低水平表達(dá)的HCC患者具有較好的預(yù)后。

Tsai等[10]研究顯示，血清AFP＞40 ng/ml是影響TACE治療HCC預(yù)后的獨立危險因素。多項研究結(jié)果顯示HCC患者的預(yù)后與患者的Child-Pugh分級、門脈癌栓形成及BCLC分級有關(guān)[11,12]。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相符。

Wang等[13]研究了TACE介入治療后AFP濃度與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示以20 ng/ml為臨界值時，AFP陰性組與AFP陽性組患者總生存期有顯著差異；但AFP陽性組患者不同AFP水平間的預(yù)后無顯著差異。本研究結(jié)果顯示，AFP陰性組中位生存時間為34.0個月，明顯高于AFP陽性組的19.0個月。進(jìn)一步分析顯示AFP＞400 ng/ml患者的中位生存時間低于AFP≤400 ng/ml患者，可見HCC患者血清AFP濃度越高，預(yù)后越差，其原因可能為Wang等[13]的研究中門脈癌栓形成及肝臟多發(fā)腫瘤較多，分別為20.1%和38.1%，而在本研究中AFP陽性組HCC患者存在門脈癌栓和肝臟多發(fā)腫瘤分別占14.9%和32.8%。

血清AFP濃度的高低與HCC的惡性程度密切相關(guān)，對于AFP高表達(dá)的HCC患者，其不良預(yù)后的機制目前尚不清楚，可能與AFP高表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成和低細(xì)胞凋亡有關(guān)[14]。由HCC細(xì)胞分泌的AFP具有保護(hù)癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的作用，臨床上20%～30%的AFP陰性HCC患者比AFP陽性患者預(yù)后好，可能與患者體內(nèi)沒有AFP發(fā)揮潛在的生物學(xué)活性有關(guān)[15]。研究證實，AFP濃度的高低與HCC的進(jìn)展存在潛在關(guān)聯(lián)[16,17]。本研究分層分析結(jié)果顯示，在AFP陽性HCC患者中，AFP＞400 ng/ml與AFP≤400 ng/ml相比，具有腫瘤直徑大、門脈癌栓形成病例多、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和低分化肝細(xì)胞HCC病例較多等特點，表明HCC患者的惡性程度與AFP高表達(dá)狀態(tài)呈正相關(guān)。

王燕等[18]報道了采用TACE聯(lián)合索拉非尼治療148例不同血清AFP濃度中晚期HCC患者，結(jié)果顯示，索拉非尼對AFP濃度不同的HCC患者的療效相似，但AFP陰性患者的中位腫瘤進(jìn)展時間優(yōu)于AFP濃度較高者。對于HCC患者，血清AFP的高表達(dá)或不表達(dá)是否對不同的治療方案有著不同的預(yù)后，如肝移植、手術(shù)切除、射頻消融治療或索拉非尼分子靶向治療等，尚需進(jìn)一步深入研究。

總之，TACE對AFP陰性及低表達(dá)陽性（AFP≤400 ng/ml）的HCC患者有更好的療效和預(yù)后，Child分級、門脈癌栓形成、BCLC分級及AFP濃度是影響HCC患者預(yù)后的危險因素。

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