陳 楠 林 忠 呂維澤

1.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院腫瘤化療科，廣東中山 528400；2.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院腫瘤化療科，廣東中山 528400；3.中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院腫瘤化療科，廣東中山 528400

目前肺癌的發(fā)病率和死亡率不斷攀升，成為世界上公認(rèn)的最具挑戰(zhàn)性的腫瘤。其中非小細(xì)胞肺癌 （Non-small Cell Lung cancer,NSCLC）約占所有肺癌的85%，因其惡性程度高、發(fā)展迅速，約40%的NSCLC患者確診時已屬晚期或局部晚期。就診患者中有相當(dāng)一部分體力狀態(tài)差，難以接受標(biāo)準(zhǔn)化療劑量，且靶向治療藥物價格昂貴，大多數(shù)患者經(jīng)濟(jì)無法承受。目前尋找低毒高效經(jīng)濟(jì)的化療方案成為臨床關(guān)注的內(nèi)容。為觀察吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療晚期體力狀態(tài)較差的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 的近期療效和不良反應(yīng)，2011年9月—2013年7月該院探索應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療晚期（ⅢB-Ⅳ期，ECOG PS評分=2,3）NSCLC患者26例，取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取晚期非小細(xì)胞肺癌患者26例為研究對象。所有患者均經(jīng)病理證實，治療前簽署知情同意書。其中，男20例，女6例。中位年齡60歲（35～78歲）；鱗癌13例，腺癌13例；TNM分期：ⅢB期3例，Ⅳ期23例；肝轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移7例，腦轉(zhuǎn)移3例，遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例，惡性胸腔積液6例，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移8例。初治的患者有19例，復(fù)治的7例（均未接受過吉西他濱和奈達(dá)鉑）。所有患者符合以下條件：體力狀態(tài)ECOG PS評分=2或3；血常規(guī)WBC＞3×109/L,PLT >80×109/L。肝腎功、心電圖：無明顯異常。

1.2 治療方法

吉西他濱（澤菲）1 000 mg/m2,30 min 內(nèi)靜脈滴注完畢，聯(lián)合奈達(dá)鉑50 mg/m2，靜脈滴注2 h，均在第1、14 天靜脈滴注。每4周為1個療程。用藥前常規(guī)靜脈滴注5-HT 受體拮抗劑止嘔。奈達(dá)鉑使用前常規(guī)給予地塞米松10 mg 預(yù)防過敏。奈達(dá)鉑當(dāng)天使用時需水化至少1 500 mL 以上液體量。

1.3 療效及毒性評價

根據(jù)RECIST 實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn),每2個療程后根據(jù)體格檢查和CT 結(jié)果進(jìn)行近期療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率包括至少相隔4 周確認(rèn)的CR 及PR。有效率為（CR+PR）的病例數(shù)占全部可評價療效病例的百分?jǐn)?shù)。疾病控制率為（CR+PR+SD）的病例數(shù)占全部可評價療效病例的百分?jǐn)?shù)。不良反應(yīng)按毒性分級 （WHO 標(biāo)準(zhǔn)）評價，分別觀察血常規(guī)中三系的變化，以及惡心/嘔吐、皮疹等過敏反應(yīng),肝、腎功能損害等不良反應(yīng)?；熎陂g每周復(fù)查1次血常規(guī)，每療程化療前復(fù)查肝腎功及心電圖。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

所有患者均接受了2個或2個以上療程的化療，共計完成了88個療程的化療，平均每例患者為3個療程（2～6）個療程。初治的19例患者中，完全緩解0例，部分緩解7例，穩(wěn)定8例，進(jìn)展4例，有效率（CR+PR）36.8%，疾病控制率（CR+PR+SD）78.9%。復(fù)治的7例患者中，完全緩解0例，部分緩解1例，穩(wěn)定2例，進(jìn)展4例，有效率（CR+PR）14.2%，疾病控制率42.8%。

2.2 疾病進(jìn)展時間

隨訪3～20個月，疾病進(jìn)展時間為1～12月，初治的患者中位疾病進(jìn)展時間為6個月，復(fù)治的患者中位疾病進(jìn)展時間為3個月。

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，以血小板和白細(xì)胞減少為主。見表1。

表1 吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療晚期NSCLC患者的毒性反應(yīng)

3 討論

自2000年公布的ECOG1594 研究[2]提出了鉑類和三代新藥（如吉西他濱） 組成的兩藥方案成為晚期NSCLC 一線治療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，客觀緩解率為19%。吉西他濱屬于周期特異性藥物,主要作用于DNA 合成期,其化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗代謝藥阿糖胞苷類似,在體內(nèi)通過脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化,成為其活性形式二磷酸和三磷酸雙氟胞苷,導(dǎo)致DNA 合成終止,從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。奈達(dá)鉑是2001年在我國上市的第2代有機(jī)鉑類細(xì)胞毒藥物，和傳統(tǒng)順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥，可作為傳統(tǒng)鉑類治療后復(fù)發(fā)的新選擇。

Shirai T 等[3]進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)對初治的NSLCL 患者采用吉西他濱(1000 mg/m2第1，8 天) 聯(lián)合奈達(dá)鉑（100 mg/m2第1天）3 周方案，有效率為30.3%,中位生存時間為9個月，但血液學(xué)副作用較大，Ⅲ度和Ⅳ度血小板和中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為56%和62%。但對于大多數(shù)晚期NSCLC患者體力狀態(tài)較差，難以耐受3 周方案標(biāo)準(zhǔn)劑量，倘若僅使用單藥治療療效有限。國外有學(xué)者[4]曾對PS=2 分的初治NSCLC患者進(jìn)行前瞻性的Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)單藥吉西他濱的疾病控制率為25%，中位生存時間為4.8個月。該研究回顧性分析的26例患者PS=2或3分。通過劑量調(diào)整采用雙周方案代替標(biāo)準(zhǔn)的3 周方案，初治的患者有效率可達(dá)36.8%，復(fù)治患者盡管反復(fù)接受多療程化療，但仍有43%的疾病控制率，療效令人滿意。而且骨髓抑制相對較輕，Ⅲ度和Ⅳ度血小板和白細(xì)胞下降的發(fā)生率為19.2%和11.5%。由于化療第1天只給予半量的吉西他濱和奈達(dá)鉑，一旦出現(xiàn)白細(xì)胞和血小板減少可及時給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子和重組人白介素-11 等，血象可很快恢復(fù)，因而降低了Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率。該研究中非血液學(xué)毒性常見的是皮膚過敏反應(yīng)，多與吉西他濱有關(guān)，經(jīng)抗過敏處理后1 周內(nèi)可完全恢復(fù)。該研究有1例發(fā)生胸悶、呼吸困難的變態(tài)反應(yīng)，考慮與奈達(dá)鉑有關(guān)，經(jīng)過激素等抗過敏處理后可恢復(fù)，后終止治療。胃腸道及腎毒性也較輕?；颊叩哪褪苄院鸵缽男暂^好。

綜上，該研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案治療晚期NSCLC 的有效率和疾病控制率與目前晚期NSCLC 常用的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案有效率相當(dāng)。該研究采用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑雙周方案代替標(biāo)準(zhǔn)的3 周方案，療效較好，毒副作用較輕，尤其適合高齡的，體質(zhì)差的晚期NSCLC患者，可保證患者的生活質(zhì)量。但該研究病例數(shù)較少，需擴(kuò)大病例數(shù)，對于體力狀態(tài)較差的患者值得臨床進(jìn)一步觀察和應(yīng)用。

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