任 飛,周家俊

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院腎內(nèi)科,上海200071)

終末期腎臟疾病(end-stage renal diseases,ESRD)已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的重要因素之一,尚無(wú)有效根治辦法,所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)即使是發(fā)達(dá)的國(guó)家也是難以承受。在過(guò)去的10年間,透析人口每年遞增,今后10年將增加1倍,達(dá)到萬(wàn)人,花費(fèi)將達(dá)到1萬(wàn)億美元[1]。腎纖維化是各種慢性腎臟疾病發(fā)展為ESRD的必經(jīng)階段,腎功能的損害與腎纖維化病變的程度密切相關(guān)。因此,盡早阻止甚至逆轉(zhuǎn)腎纖維化對(duì)于改善各種慢性腎臟疾病的預(yù)后,延緩ESRD的發(fā)生發(fā)展具有十分重要的意義。近年來(lái)筆者采用活腎通絡(luò)方治療慢性腎衰患者取得較好的臨床療效,為進(jìn)一步探究其作用機(jī)理,筆者繼續(xù)觀察其對(duì)慢性腎衰患者致纖維化因子的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年7月-2012年12月在上海市中醫(yī)醫(yī)院腎病科門(mén)診或住院慢性腎衰患者60例,按照隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對(duì)照組,各30例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡在18～80歲之間;CKDⅡ-Ⅲ期,腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)30～90 mL/min;有原發(fā)或繼發(fā)的慢性腎臟疾病史。2組病人內(nèi)生肌酐清除率及血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白定量等指標(biāo)在治療前無(wú)差異。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)腎臟病基金會(huì)制定的臨床實(shí)踐指南2004年版(K/DOQI2004)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并有嚴(yán)重的感染;合并嚴(yán)重的傳染性疾病、自身免疫性疾病;合并嚴(yán)重心、肺、腦、血液等系統(tǒng)疾患;依從性差,不能完成用藥周期3個(gè)月;妊娠;惡性腫瘤;可能危害自身安全的其他因素。

1.3 治療方法 2組患者都常規(guī)對(duì)癥治療,均采用優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽、低磷、高鈣飲食,控制血壓,避免過(guò)度勞累,積極預(yù)防感染等加重因素。治療組在對(duì)癥治療基礎(chǔ)上服用活腎通絡(luò)方,降壓藥物不使用ACEI及ARB類(lèi)藥物?；钅I通絡(luò)方組成:大黃15 g,丹參15 g,當(dāng)歸12 g,莪術(shù)12 g,水蛭3 g,以上為1 d飲片量。病人自煎或由我院高壓機(jī)器代煎,2次/d,100 mL/次,口服,治療和觀察周期為3個(gè)月。對(duì)照組服用科素亞(中美合資杭州默沙東藥廠生產(chǎn)),1次/d,50 mg/次,晨起頓服。2組患者血壓若控制不理想,可以根據(jù)患者情況聯(lián)用鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑及利尿劑等。

1.4 觀察指標(biāo) 1)臨床癥狀評(píng)分:神疲乏力、面色、頭暈、納呆、腰膝酸軟、浮腫、腰痛、肢體麻木、舌苔、脈象等,觀察治療前及治療后1、2、3月癥狀變化,并給予積分。2)臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè):觀察治療前后尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR通過(guò)MDRD簡(jiǎn)化公式計(jì)算)、cys-c、24 h尿蛋白定量、血β2-MG、尿TGF-β1(TGF-β1試劑盒用固相夾心法酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)、血CollagenⅠ 、CollagenⅢ、Collagen Ⅳ(試劑盒免疫組化法檢測(cè))水平的變化。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]進(jìn)行判定。顯效:癥狀減輕或消失,血肌酐下降值≥30%;有效:癥狀減輕或消失,血肌酐下降值≥20%;無(wú)效:血肌酐及臨床癥狀無(wú)改善或加重。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì),計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較用配對(duì)t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

因在觀察期內(nèi)2組病人各脫落1個(gè)病人,故實(shí)際觀察病人數(shù)為治療組29例,對(duì)照組29例。

2.1 2組臨床療效結(jié)果比較 見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效結(jié)果比較(n=29) 例

2.2 2組癥狀積分改善情況比較 見(jiàn)表2。

表2 2組癥狀積分改善情況(±s,n=29) 分

表2 2組癥狀積分改善情況(±s,n=29) 分

注:與本組治療前比較,##P<0.01。

組 別 治療前 治療后治療組 19.86±3.35 11.03±2.21##對(duì)照組 19.52±3.66 19.17±3.90

2.3 2組腎功能指標(biāo)改善情況比較 見(jiàn)表3。

表3 2組腎功能指標(biāo)改善情況比較(±s,n=29)

表3 2組腎功能指標(biāo)改善情況比較(±s,n=29)

注:與本組治療前比較,##P<0.01。

檢查項(xiàng)目 組 別 治療前 治療后對(duì)照組 40.80±9.21 51.89±14.00##治療組 38.18±9.88 54.06±14.86##血肌酐/(mg/L)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)/(mL/min)對(duì)照組 144.21±30.67 120.24±34.13##治療組 159.10±33.80 116.90±33.23##尿素氮/(mmol/L)對(duì)照組 10.99±3.74 9.04±3.14##治療組 12.08±3.73 8.04±3.12##血cys-c/(mg/L)對(duì)照組 2.91±0.92 2.96±0.96治療組 2.44±0.79 2.01±0.78##24 h尿蛋白定量/(mg/24 h)對(duì)照組 1771.45±1381.89 1523.03±1559.37治療組 1942.52±2073.00 1904.17±2864.75

2.4 2組治療前后腎纖維化指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后腎纖維化指標(biāo)比較

3 討論

慢性腎臟病腎纖維化是由各種病因引起的慢性進(jìn)行性腎實(shí)質(zhì)損害,并進(jìn)行性惡化,致使腎臟不能維持其基本功能,是慢性進(jìn)行性腎臟疾病進(jìn)展到終末期腎衰的共同形態(tài)學(xué)特點(diǎn)?，F(xiàn)代研究[3]表明,腎小球細(xì)胞外基質(zhì)ECM積聚是腎小球疾病發(fā)展至腎小球硬化的主要病理基礎(chǔ)。ECM的主要成分是膠原纖維(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ)型膠原、非膠原性糖蛋白(層黏連蛋白、纖維連接蛋白等)、彈性蛋白、蛋白多糖和氨基聚糖。其中,Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原是ECM的主要組成成分,是腎纖維化的重要標(biāo)志,其在腎臟組織中的含量反映了腎纖維化的程度。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor β,TGF-β)能夠增加ECM蛋白和沉積,通過(guò)減少蛋白酶及增加蛋白酶抑制劑合成,減少ECM的降解,同時(shí)刺激ECM蛋白受體的產(chǎn)生,因而在腎間質(zhì)纖維化形成過(guò)程中處于中心地位[4]。TGF-β刺激腎小球系膜細(xì)胞增生,使其分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原型膠原及纖維連接蛋白,增強(qiáng)細(xì)胞表面的ECM結(jié)合受體整合素的表達(dá),促進(jìn)基質(zhì)的黏附和沉積?？梢?jiàn),腎臟Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原增生與TGF-β的關(guān)系密切,檢測(cè)TGF-β和Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ膠原有助于腎纖維化的早期診斷[5]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,本病是由臟腑功能失職導(dǎo)致,以脾腎虧虛,濁毒內(nèi)蘊(yùn),血絡(luò)瘀阻為患,而瘀血阻絡(luò)貫穿其始終?；钅I通絡(luò)方由5味中藥組成,其中以大黃、丹參為君藥,取其通腑泄?jié)帷⒒钛?、清解熱毒之?輔以當(dāng)歸養(yǎng)血活血、莪術(shù)破血逐瘀,使藥水蛭為蟲(chóng)類(lèi)藥,通經(jīng)活絡(luò),效果更佳。諸藥合用,共奏養(yǎng)血活血、化瘀通絡(luò)的功效。現(xiàn)代研究表明,大黃鞣質(zhì)對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶有明顯的特異性抑制作用,能抑制血管緊張素Ⅱ的形成,致使腎小球出球小動(dòng)脈阻力明顯下降,降低腎臟高灌注高濾過(guò)狀態(tài),減少蛋白尿,從而抑制腎臟代償性肥大。大黃在治療CKD方面已得到廣泛應(yīng)用,并取得較好的臨床療效。莪術(shù)油有拮抗內(nèi)皮素-1的血管收縮作用,可以擴(kuò)張腎動(dòng)脈血管,增加腎小球的血灌注流量,改善微循環(huán),同時(shí)抑制由該系統(tǒng)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),延緩腎間質(zhì)纖維化。丹參酮是丹參的有效活性成分,其中丹參酮ⅡA活性最高,它能夠抑制腎間質(zhì)纖維化來(lái)源的成纖維細(xì)胞的體外增殖,且這種效應(yīng)呈現(xiàn)劑量和時(shí)間依賴性。水蛭內(nèi)含水蛭素、抗血栓素、類(lèi)肝素等多種與抗凝血相關(guān)生物活性物質(zhì),可抑制血小板聚集、抗凝血、活化纖溶系統(tǒng)、溶解血栓,降低血脂水平,改善血液流變,抗腎間質(zhì)纖維化,無(wú)論是原發(fā)性還是繼發(fā)性腎臟損壞都有很好的治療作用[6]。

臨床研究結(jié)果表明,活腎通絡(luò)方不僅可以改善慢性腎衰的各種臨床癥狀,還可以與對(duì)照組科素亞一樣改善腎功能的各項(xiàng)指標(biāo),而且,其對(duì)腎纖維化指標(biāo)的改善作用明顯優(yōu)于對(duì)照組科素亞,從而證實(shí)活腎通絡(luò)方能夠防治腎纖維化,延緩慢性腎臟病的進(jìn)程,值得進(jìn)一步探討及推廣使用。

[1]Lysaght MJ.Maintenance dialysis population dynamics:current trends and long-term implications[J].J Am Soc Nephrol,2002,13(suppl 1):37-40.

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[3]Dai C,Liu Y.Hepatocyte growth factor antagonizes the profibrotic action of TGF-beta1 in mesangial cells by stabilizing Smad transcriptional corepressor TGIF[J].J Am Soc Nephrol,2004,15(6):1402-1412.

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[5]劉江,梁華,劉長(zhǎng)生,等.人系膜增生性腎小球腎炎中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在腎纖維化中的作用[J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2004,33(1):46-50,54.

[6]劉盛娟,舒惠荃,張驍.水蛭治療慢性腎臟病的應(yīng)用[J].吉林中醫(yī)藥,2012,32(9):924-925.