彭娟，駱福添（中山大學公共衛(wèi)生學院，廣州510080）

成本-效果估計不可避免地含有不確定性，包括來自成本的或效果的。與成本-效果的點估計和區(qū)間估計相比，成本-效果可接受曲線（CEAC）是一種直觀地描繪成本-效果估計中不確定性的繪圖方法。然而，傳統(tǒng)方法在該曲線的解釋上比較牽強，使得貝葉斯方法在成本-效果分析中得到廣泛應用。盡管該方法在國外的研究和應用已相對較多，但在國內的研究卻很少。在中國知網、萬方數據庫等搜索，只有幾篇介紹該方法的文章。張玉哲等[1]介紹貝葉斯法可利用先驗信息進行推測，可在理論上準確地提供增量成本-效果比、CEAC、凈貨幣收益的概率闡述；吳晶等[2]給出了CEAC的計算方法，但如何實現CEAC，特別是在貝葉斯框架下如何實現CEAC并未討論。因此，CEAC如何繪制、為什么要采用貝葉斯方法來繪制等問題亟待解決。本文就貝葉斯方法的優(yōu)勢、在貝葉斯回歸框架下如何繪制CEAC作了深入探討，同時比較了在不同先驗信息下CEAC的區(qū)別。文章分析基于模擬實驗，模擬實驗利用R與Openbugs軟件實現。

1 貝葉斯方法的優(yōu)勢

從貝葉斯估計來講，在獲得樣本之前，有一部分經驗的、歷史的信息稱為先驗信息。貝葉斯參數的后驗分布其實就是似然函數和先驗分布的乘積。而貝葉斯估計是通過后驗分布得到的。因此，在無先驗信息或弱先驗信息（參數幾乎等概率的在取值范圍內取值）下，貝葉斯估計應該與極大似然估計一致。當先驗分布有效利用了先驗信息時，貝葉斯估計應該更加準確，抽樣隨機性影響更小。從貝葉斯區(qū)間估計來講，貝葉斯方法假設參數是隨機的，可計算出該參數落入任一子域內的概率；對給定概率，可找到一些區(qū)域，貝葉斯區(qū)間選擇使得該區(qū)域上的后驗密度值不少于相同概率下其他區(qū)域上的值，也就是最高后驗密度的區(qū)域即相同概率下最短的區(qū)域。由此得到的區(qū)間可解釋為該參數落入其中的概率為1－α，這與實際中的理解吻合。而傳統(tǒng)方法通過構造統(tǒng)計量，解釋為當抽樣次數達到很大時，大約有100×（1－α）個區(qū)間覆蓋真值。1－α為置信水平，在解釋上比較牽強。因此，貝葉斯方法綜合利用了先驗信息和樣本信息，對統(tǒng)計推斷能給出一個直觀的解釋。而傳統(tǒng)方法作出的推斷總是基于頻率的基礎，對估計值的統(tǒng)計性質實際上是對大量重復實驗作出的推斷，不能對當前估計值的統(tǒng)計性質給出一個明確的答案，在應用中含有更多的不確定性。

2 探討貝葉斯框架下CEAC的計算

當衛(wèi)生決策者在決定是否補償某種衛(wèi)生技術時，比較新技術和已有技術的效果和成本-效果分析顯得越來越重要。假設在一個臨床試驗中，要比較2種醫(yī)療技術T1、T2。數據

eij、cij分別代表接受第i種治療的第j個患者的效果和成本。為了比較哪一個方案的成本-效果更好，首先得知道各個方案的期望成本和期望效果。令ΔE＝μ2－μ1、ΔC＝γ2－γ1，代表平均效果差異和平均成本差異。常用指標是增量成本-效果比ρ＝ΔC/ΔE，代表在原有基礎上額外增加1個單位效果所需的額外成本。當比值ρ＞λ，就代表T2是更好的。λ表示社會為增加單位效果支付的最大數額，此時λ是某個固定的閥值。

另一方面，ρ＞λ等價的表示為增量凈效益（INB）＞0。INB＝λΔE－ΔC，λ是為增加單位效果意愿支付的最大貨幣值，是可變的常數。同樣，由于ΔE、ΔC估計的不確定性，INB的估計值也具有不確定性，并且INB估計的分布由ΔE、ΔC的聯合分布來表示。當λ取值固定時，可得到INB＞0的概率。對一系列λ，可繪制INB＞0的概率的曲線圖，即CEAC。原理如下：

考慮第i種治療的抽樣模型f（ei，ci│θj），i＝1、2，θj代表未知的不可觀察的參數。數據的似然函數為：

治療方案間獨立，對某個貝葉斯模型，π（θj），i＝1、2為θj的先驗分布。假設參數間是獨立的，（θ1，θ2）聯合后驗分布為：

臨床試驗中，期望用個體的臨床特點和接受的治療方案的線性組合來解釋患者的成本和效果，于是多重貝葉斯回歸可寫成如下形式：

假設（ei，vi）是誤差項，是獨立的且一致服從多元正態(tài)分布，為精度矩陣。指定參數服從多元正態(tài)先驗分布，即假設，對協方差結構服從逆威沙特分布λ～IW（A，f）[3]。

變量xTi的系數bT、cT，分別代表新、舊治療方案相比平均增加的效果和成本，其他協變量的系數也類似解釋，于是增量成本-效果的聯合分布體現為bT、cT的聯合分布。在馬爾可夫鏈蒙特卡洛模擬技術（MCMC）算法下，得到一系列來自參數聯合后驗分布的樣本。繪制CEAC得計算不同λ下，INB＞0的概率。而INB的分布較難獲得，可通過來自INB的分布的樣本來估計概率。

由INB＝λΔE－ΔC，而ΔE、ΔC的樣本可通過MCMC方法得到，因此可直接利用回歸系數的模擬樣本得到INB的樣本。在大樣本的基礎上，可利用大數定律直接得到INB＞0的概率，從而繪制出CEAC。具體實現見程序部分。

3 模擬實驗分析

在R軟件中生成模擬數據，模型程序在Openbugs軟件中實現，所用模擬數據來自模型：

用模型（4）生成模擬數據，在Openbugs中實現多元貝葉斯回歸模型，模型的結果包括參數估計以及不同λ下INB＞0的概率。主體程序如下：

model{

for（i in 1：N）{

output[i，1：2]～dmnorm（mu[i，1：2]，v[1：2，1：2]）；#output＝[cost，effect]

mu[i，1]<-alpha[1]+alpha[2]*age[i]+alpha[3]*treat[i]；

mu[i，2]<-beta[1]+beta[2]*age[i]+beta[3]*treat[i]；

}

v[1：2，1：2]～dwish（A1[，]，f1）；#精度陣服從威沙特分布

alpha[1：3]～dmnorm（a[]，A[，]）；#系數服從多元正態(tài)分布

beta[1：3]～dmnorm（b[]，B[，]）；

for（k in 1：NK）{

Q[k]<-step（K[k]*alpha[3]-beta[3]）#Q[k]＝1如果式子＞0

}

var[1：2，1：2]<-inverse（v[1：2，1：2]）

deviation1<-sqrt（var[1，1]）

deviation2<-sqrt（var[2，2]）

correlation<-var[1，2]/（deviation1*deviation2）

}

模型的先驗分布用真值a＝c（20，1，10），b＝c（100，2，30）作為均數。設定A，B的值作為可以表示對系數alpha、beta估計值的把握度。如在強先驗信息下，令上述均數的變異度為0.01；在弱先驗信息下，令上述均數的變異度為100。此時，a、b可取范圍內的任意值，相當于沒有特定先驗信息。顯然，在強先驗信息的情況下，參數估計的變異程度和準確度應該更好。如表1所示，各個參數第1行是弱先驗信息的估計，第2行是強先驗信息的估計。實際情況與預期吻合。不管是強先驗信息，還是弱先驗信息，MC_error都很小，說明本次模擬結果很穩(wěn)定。從參數后驗分布的均值和標準差都可看出強先驗信息下的估計準確度高、變異程度??；中位數和均數比較差異均＜0.01，說明參數后驗分布對稱，符合正態(tài)分布假設。

圖1以強弱先驗信息下繪制的CEAC為例來說明2種方法在參數解釋上的差異。INB（Rc）＝RcΔE－ΔC，Rc表示增量效果意愿支付的貨幣值，INB代表增量凈效益，prob代表INB＞0的概率。

圖1中，曲線在點Rc＝0.93時，p＝0.50，貝葉斯派的解釋為當增加單位效果患者愿意付超過0.93元時，選擇治療有較大的把握能夠獲得盈利，而不是虧本。這里的把握程度會隨著Rc的取值慢慢增大，即概率值增大。但是按頻率派的解釋，當患者愿意支付超過0.93元時，重復100次這樣的治療，大約有超過一半的治療會盈利，而不是虧本，至于該次治療的增量-凈效益會不會＞0，是未知的，無法作出推斷。

表1 強弱先驗下參數估計比較Tab 1 Comparison of parameter estimation under strong and weak prior information

圖1 成本-效果可接受曲線Fig 1 Cost-effectiveness acceptability curves

從圖1中可看出，在Rc＝3.05時，強先驗信息下INB＞0的概率為0.56，而弱先驗信息下的概率達0.8。在強先驗信息下，選擇第2種方案的把握不是很大，有可能選擇第1種方案；而在弱先驗信息下，毫無疑問選擇第2種方案。說明在意愿支付額較小時，決策的不確定性較大。弱先驗信息下的結論并沒能反映出此時決策的不確定性。而在Rc＞3.05時，強先驗信息信息下，對本次數據結果的INB＞0的概率均大于弱先驗信息下的概率。表明在有可靠先驗信息的情況下，對同一數據的結果所得INB＞0的把握度（信念）是不一樣的。進一步說明，在信息準確的情況下，先驗信息可增強結果的可靠性。

4 結果與討論

在意愿支付法下，本文引出了增量-凈效益，進而自然提出CEAC。然而，對CEAC的解釋有學者提出質疑，認為在貝葉斯框架下解釋才合理。有必要指出的是，本文中增量-凈效益有文現狀也稱凈貨幣效益。Briggs AH等[4]定義INB（Rc）＝RcΔEΔC。Rc是用來度量單位效果差異的貨幣。L?thgren M等[5]同樣用該式來定義INB。兩種說法相同。

本文詳細地分析了成本-效果回歸框架下CEAC是如何繪制的問題，并通過實際數據分析給出了程序。同時，通過CEAC的比較，可得出當前支付額度下，某種治療方案或技術成本效果更優(yōu)的概率有多大。本文研究顯示，對不同的先驗信息、經驗信息越準確，把握度越大，在意愿支付法下，對當前決策的把握會更大。

對CEAC的計算，有學者[6]提出INB基于平均值的計算偏優(yōu)于對稱分布，對偏態(tài)分布的效果較差，因此有學者提出另一種計算方法——預測聯合密度方法。當然，本文對成本-效果分析中的一些問題討論得還不夠全面，如在貝葉斯回歸框架下，CEAC的推理、MCMC方法的具體計算等。另外，有學者將研究擴展到對3種以上治療技術的比較[7]。

[1]張玉哲，吳晶，孫利華.藥物經濟學評價中的貝葉斯法介紹[J].中國藥物經濟學，2009（2）：51.

[2]吳晶，劉國恩.成本-效果可接受曲線：不確定狀態(tài)下的醫(yī)療決策方法[J].中國藥物經濟學，2006（3）：52.

[3]朱慧明，林靜.貝葉斯計量經濟模型[M].北京：科學出版社，2009：66-67.

[4]Briggs AH.A bayesian approach to stochastic cost-effectiveness analysis[J].Health Econ，1999，8（3）：257.

[5]L?thgren M，Zethraeus N.Definition，interpretation and calculation of cost-effectiveness acceptability curves[J].Health Econ，2000，9（7）：623.

[6]Hernández MA，Vázquez-Polo FJ，González-Torre FJ，et al.Complementing the net benefit approach：a new framework for bayesian cost-effectiveness analysis[J].Int J Technol Assess Health Care，2009，25（4）：537.

[7]宗欣，孫利華.成本-效果可支付曲線的理論與應用[J].中國藥房，2012，23（10）：867.