楊劍虹， 蘇 偉， 李 良， 劉建君， 沈鑫華， 錢敏才， 宋娟芳

(湖州市第三人民醫(yī)院，浙江 湖州313000)

近年來，不典型抗精神病藥(atypical antipsychotics，AAPS)已被廣泛用于精神分裂癥患者治療中。在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，不典型抗精神病藥物雖然與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比不良反應(yīng)少，但仍存在潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)——代謝綜合征［1］。有研究顯示某些抗精神病藥物如氯氮平、奧氮平，存在藥物相關(guān)的代謝綜合征高風(fēng)險，但臨床中也發(fā)現(xiàn)某些服藥的患者有高的代謝病易患因素，而他們并未發(fā)生這些不良反應(yīng)。對該類藥物所引起的代謝相關(guān)疾病如體重和糖脂代謝的異常已越來越受到國內(nèi)外專家和學(xué)者的重視［2-3］。AAPS導(dǎo)致體重增加等代謝相關(guān)疾病的機(jī)制復(fù)雜且不明確，但是，研究發(fā)現(xiàn)可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控有關(guān)［4］。我們選擇非典型抗精神病藥奧氮平和阿立哌唑治療精神分裂癥，探討二者對病人的瘦素及生長激素刺激肽和體重指數(shù)的影響及其相關(guān)性。

材料和方法

1 對象

選擇2010年1月至2011年12月在本院住院首次發(fā)作的精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)初次發(fā)病，入組前未經(jīng)過任何抗精神病藥物治療;(3)陽性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總分≥70分;(4)性別不限，年齡18～65歲;(5)經(jīng)檢查血常規(guī)、心、肝、腎功能正常;(6)經(jīng)湖州三院倫理委員會同意，全體參加研究者監(jiān)護(hù)人(研究開始入組時由于患者大多處于急性期，無法與其談知情同意，故只征求了家屬的知情同意。)均簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并內(nèi)分泌疾病、營養(yǎng)不良、已確診糖尿病或高脂血癥者;(2)合并嚴(yán)重內(nèi)外科疾病的患者;(3)排除伴有其它軸Ⅰ診斷如強(qiáng)迫癥、物質(zhì)濫用及有嚴(yán)重自殺傾向者等，無過敏及激素治療史，未接受過免疫制劑治療，無其它軀體疾病。脫落標(biāo)準(zhǔn):(1)治療1個月后患者療效不佳，需要換用其它抗精神病藥;(2)服藥后出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重焦慮、自傷自殺觀念或行為、白細(xì)胞下降、嚴(yán)重感染等;(3)患者出院后不能堅持治療，中途停藥;(4)研究者認(rèn)為需要停藥或中止研究的其它情況。合并治療:治療過程中出現(xiàn)的錐體外系反應(yīng)給予苯海索、東莨菪堿或普萘洛爾等對癥處理，失眠的患者可合并苯二氮卓類藥物，但不允許合用其它抗精神病藥或?qū)μ侵x有影響的藥物。本研究共有120例患者入組，脫離21例，實際完成研究99例。

2 方法

2．1 分組和隨訪 患者隨機(jī)分到奧氮平組和阿立哌唑組。隨機(jī)化過程采用隨機(jī)數(shù)字表法，在與符合入組條件的患者談好知情同意后，按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)入各藥物治療組。納入分析的99例中:(1)奧氮平組54例，男40例，女14例，平均年齡為(30．2±9.6)歲，平均病程(8．76±3．07)個月?；€入組60例，其中有3例因療效不佳未滿4周即退出研究，3例自動出院后失訪。(2)阿立哌唑組45例，男35例，女10 例，平均年齡為(27．53 ±6．48)歲，平均病程(7．93±2．73)月。同樣基線入組60例，其中7例因療效欠佳而在4周末前退出研究，3例自動出院后失訪，3例因嚴(yán)重失眠、坐立不安需換藥而退出研究，2例撤回知情同意而退出研究。2組一般資料見表1，入組時各項資料無顯著差異(P＞0．05)。

表1 奧氮平組和阿立哌唑組患者基線資料比較Table 1．Baseline data of the patients in olanzapine and aripiprazole groups

2．2 抗精神病藥物治療 單用奧氮平(美國禮來公司生產(chǎn)，商品名再普樂)組，治療劑量為10～20 mg/d，研究結(jié)束時平均劑量為(17．96 ±3．44)mg/d;單用阿立哌唑(成都大西南制藥生產(chǎn)，商品名博思清)組，治療劑量為20～30 mg/d，研究結(jié)束時平均劑量為(26．88 ±4．58)mg/d。

2．3 臨床療效評定 于基線期和治療第2、4、8及24周末對每組病人分別做PANSS評定。PANSS減分率(%)=(第1次評分－第2次評分)÷第1次評分×100%。PANSS減分率≥75%為臨床痊愈，50% ～74%為顯著進(jìn)步，25% ～49%為進(jìn)步，＜25%為無效。由本院主治以上資格的精神科醫(yī)生操作，研究前進(jìn)行培訓(xùn)并對8例精神分裂癥患者進(jìn)行一致性測試，其PANSS評分一致性檢驗系數(shù)為0．95。

2．4 瘦素(leptin)、生長激素刺激肽(ghrelin)和體重指數(shù)(body mass index，BMI)測定 瘦素及生長激素刺激肽測定:于基線期、治療第4、8及24周末對每組的病人分別抽取清晨空腹靜脈血1次，通過ELISA方法，使用DRG公司瘦素和生長激素刺激肽檢測試劑盒。同時測定肝腎功能、空腹血糖、血清胰島素、總膽固醇及甘油三酯。采用CL-8000全自動生化分析儀完成測定。入組患者測量身高、體重，BMI=體重(kg)/［身高(m)］2。

3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析使用SPSS統(tǒng)計軟件。脫落病例資料不納入統(tǒng)計分析;各組實驗數(shù)據(jù)均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(Shapiro-Wilk法)和方差齊性檢驗(Levene法)，若符合正態(tài)分布和方差齊性，則采用單因素方差分析(One-way ANOVA)，組間兩兩比較采用LSD檢驗，相關(guān)分析采用Pearson回歸分析;若不符合正態(tài)分布或方差齊性，則采用多個獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(Kruskal-Wallis檢驗)，組間兩兩比較采用 Nemenyi檢驗，相關(guān)分析采用 Spearman法。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 臨床療效

奧氮平組臨床痊愈率 59．2%，有效進(jìn)步率79.6%;阿立哌唑組臨床痊愈率57．8%，有效進(jìn)步率80.0%。三組間療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。但阿立哌唑組由于療效不佳而脫離的患者有7例，相對奧氮平組脫離率較高。

2 兩組患者各時點(diǎn)血清 leptin、ghrelin、胰島素及BMI的變化

2．1 兩組組內(nèi)比較結(jié)果 基線期測定血清瘦素及生長激素刺激肽，并測體重，計算BMI，兩組無顯著差異。與基線期相比，兩組24周末時體重及BMI均存在顯著差異(P＜0．05)，相對而言，阿立哌唑組的體重變化較小，見表2。于治療4、8及24周末測定血清瘦素及生長激素刺激肽，兩組的血清瘦素指標(biāo)在4周末時即出現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且持續(xù)至24周末。奧氮平組的生長激素刺激肽在各個時點(diǎn)測定與基線期相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而阿立派唑組的生長激素刺激肽在8周末時與基線期相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，并持續(xù)至24周末，見表3。

2．2 組間比較結(jié)果 兩組間體重變化比較無顯著差異(P＞0．05)，8周末時體重及體重指數(shù)比較無明顯變化，24周末奧氮平組的體重指數(shù)升高相對更為明顯，與阿立哌唑組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

兩組血清瘦素的變化較為一致，組間無顯著差異。阿立哌唑組的生長激素刺激肽變化出現(xiàn)顯著差異，組間比較也顯示顯著差異。奧氮平組胰島素水平升高，阿立哌唑組未發(fā)現(xiàn)明顯變化，組間比較有顯著差異，見表3。

2．3 各指標(biāo)間的相關(guān)性分析 基線期各組瘦素與治療后體重未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性，但與體重指數(shù)存在一定的相關(guān)性，基線期生長激素刺激肽水平與體重及體重指數(shù)均未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)性，見表4。阿立哌唑組24周末研究結(jié)束時生長激素刺激肽與治療后體重指數(shù)存在負(fù)相關(guān)(r= －0．291，P ＜0．05)。

表2 兩組基線期、8周末及24周末體重及體重指數(shù)的比較Table 2．Body weight and body mass index(BMI)at baseline，8 weeks and 24 weeks after treatment(Mean±SD)

表3 兩組基線期、4周末、8周末及24周末血清瘦素、生長激素刺激肽及血清胰島素比較Table 3．Serum leptin，ghrelin and insulin at baseline，4 weeks，8 weeks and 24 weeks after treatment(Mean±SD)

表4 兩組基線期瘦素、生長激素刺激肽與24周末體重指數(shù)的相關(guān)性Table 4．Correlation between baseline leptin/ghrelin and BMI at 24 weeks in the two groups

討 論

長期服用非典型抗精神病藥物的患者50%可引起體重增加甚至肥胖，是非典型抗精神病藥物的主要不良反應(yīng)，干擾患者治療的依從性，是目前治療精神病不徹底的重要原因之一，但是，非典型抗精神病藥物導(dǎo)致體重增加的機(jī)制復(fù)雜且不明確。對首發(fā)精神病患者的分析中，非典型抗精神病藥物所致體重增加與多巴胺D2型受體基因Taq I多態(tài)性A1等位基因所致體重增加無相關(guān)性。有報道AAPS可通過影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)、脂糖代謝、內(nèi)分泌等多種途徑使體重增加［5］，瘦素和胰島素水平升高及脂聯(lián)素水平降低是出現(xiàn)肥胖的原因之一，其中瘦素與肥胖尤其關(guān)系密切［6-7］。Ghrelin又稱為胃饑餓素或腦腸肽，循環(huán)中的ghrelin主要是由胃黏膜產(chǎn)生，在下丘腦、垂體、腸、腎、心臟、胎盤、性腺也有分泌，表明ghrelin具有廣泛的生理學(xué)作用［8］。生長激素刺激肽被認(rèn)為是外周血中唯一一個促進(jìn)食欲的激素，作為體重增加的一個刺激因素，也是肥胖發(fā)生的一個有意義的指標(biāo)［9］。生長激素刺激肽作用的一個重要方面是促進(jìn)脂肪分解，脂肪細(xì)胞ob基因表達(dá)的瘦素蛋白具有調(diào)節(jié)攝食、代謝、生長等生物學(xué)作用。目前關(guān)于生長激素刺激肽對血中瘦素水平的影響報道很少，已有的少量報道也主要是在老年人或生長激素缺乏的病人上得到的，且結(jié)果并不一致。在國外一些小樣本、前瞻性的研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物治療與ghrelin水平的相關(guān)性［10］。血清leptin含量與多種疾病的相關(guān)性，是目前國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。有關(guān)抗精神病藥源性肥胖的研究是當(dāng)今精神病治療效果的重要研究熱點(diǎn)之一。

本研究結(jié)果表明2種藥物整體在療效上沒有顯著差異(P＞0.05)。但在各種代謝指標(biāo)上的影響方面則各不相同。奧氮平導(dǎo)致體重增加及血清胰島素升高的風(fēng)險較大。本結(jié)果顯示從治療的第4周末時體重及體重指數(shù)2組均無顯著變化，到第24周末3組患者的體重指數(shù)值均高于基線期，奧氮平組的體重指數(shù)變化更為明顯，且血清胰島素水平高于基線期，治療前后數(shù)值的比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0．01)，阿立哌唑組體重及體重指數(shù)的變化相對較小(P＜0.05)，胰島素水平治療前后沒有顯著變化。這提示奧氮平和阿立哌唑雖然對體重和血清胰島素的影響并不一致，但總體均呈現(xiàn)升高趨勢，這與之前國內(nèi)的研究相一致?？咕癫∷幬镆鹛?、脂代謝異常的機(jī)制目前尚不明了，有較多學(xué)者認(rèn)為可能與抗精神病藥物增強(qiáng)胰島素抵抗及對5-羥色胺受體作用有關(guān)。在本研究中，奧氮平治療組較早出現(xiàn)胰島素水平升高的現(xiàn)象，在阿立哌唑組則沒有觀察到，提示接受奧氮平治療的患者在早期就出現(xiàn)胰島素分泌失衡，因此，通過早期監(jiān)測空腹胰島素水平也可達(dá)到監(jiān)測代謝綜合征的作用。

本研究顯示經(jīng)非典型抗精神病藥物治療后，首發(fā)精神分裂癥患者治療前后存在瘦素的增加，血清瘦素的變化早于體重及體重指數(shù)的變化，且這種變化從治療4周末持續(xù)至24周末 (P＜0．05)，生長激素刺激肽與體重指數(shù)的相關(guān)性在阿立哌唑治療組可以觀察到，但在奧氮平治療組則無明顯相關(guān)性，瘦素升高與體重指數(shù)存在明顯正相關(guān)(P＜0．05)。經(jīng)不同的抗精神病藥物治療前后，瘦素的變化均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，提示非典型抗精神病藥物奧氮平和阿立哌唑?qū)穹至寻Y患者代謝指標(biāo)的影響可能通過瘦素來調(diào)節(jié)，而阿立哌唑可能同時通過生長激素刺激肽的作用進(jìn)行調(diào)節(jié)，有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)奧氮平治療后的精神分裂癥患者的瘦素水平增加，而生長激素刺激肽水平降低［11］，與本研究結(jié)果并不一致，以往相關(guān)的研究也較少，提示非典型抗精神病藥物引起的代謝綜合征也可能與外周血中的生長激素刺激肽水平失衡有關(guān)。本研究結(jié)果顯示奧氮平組和阿立哌唑組均存在瘦素水平的升高，且奧氮平組的瘦素變化高于阿立哌唑組，其機(jī)制可能為:通過對胰島細(xì)胞的直接作用引起胰島素釋放和分泌的增加，從而導(dǎo)致血脂尤其是甘油三酯的升高，刺激脂肪組織合成瘦素。有報道指出奧氮平可致分裂癥患者BMI增加，并與血清瘦素增加呈正相關(guān)，本研究與之結(jié)論相一致［12］。有人［13］對單一藥物治療的精神分裂癥患者進(jìn)行研究，結(jié)果提示leptin基因－2548G/A多態(tài)性與抗精神病藥治療精神分裂癥引起的BMI增加相關(guān)，與本研究結(jié)果一致，但也可能兩者互為因果，從本研究結(jié)果看，提示精神分裂癥患者經(jīng)過抗精神病藥物治療后存在瘦素的變化早于體重的變化，可能是引起代謝綜合征的獨(dú)立因素之一。

本研究顯示阿立哌唑?qū)ρ逡葝u素水平的影響比較小，但仍會引起體重的增加，治療后生長激素刺激肽的變化與治療后體重指數(shù)存在負(fù)相關(guān)，提示生長激素刺激肽在代謝綜合征的發(fā)生中可能也起到一定的調(diào)節(jié)作用。有研究提出經(jīng)奧氮平治療的患者存在生長激素刺激肽水平的下降［10］，也有認(rèn)為生長激素刺激肽水平與精神分裂癥患者的肥胖及代謝綜合征的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)［14］，與本研究結(jié)果不一致。Kiewiet等［15］發(fā)現(xiàn)快速注入?；痝hrelin和去?；痝hrelin混合物可導(dǎo)致胰島素濃度明顯下降，我們推測阿立哌唑治療組可能通過生長激素刺激肽來調(diào)節(jié)血清胰島素水平，或降低患者的食欲，從而起到控制體重、降低代謝綜合征發(fā)生的風(fēng)險，有待進(jìn)一步的研究確認(rèn)。目前綜合相關(guān)研究提示并不是所有的非典型抗精神病藥物均存在生長激素刺激肽的變化，提示精神分裂癥患者的體重增加及糖脂代謝的變化存在多途徑因素，不僅與藥物相關(guān)，與患者的生活方式、飲食習(xí)慣等其它非藥物因素也密切相關(guān)。這為臨床醫(yī)生合理選擇用藥及早期進(jìn)行干預(yù)提供了指導(dǎo)。

在本研究中，觀察例數(shù)較小，觀察時間也較短，可能對代謝綜合征的追蹤時間不夠長。曾有追蹤2年的研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者與健康對照組相比，存在較高的瘦素水平，而生長激素刺激肽在兩組間并不存在差異［10］，提示瘦素水平是較為敏感的指標(biāo)。同時近年來已有研究提出，瘦素和生長激素刺激肽相關(guān)基因位點(diǎn)可能與肥胖及代謝綜合征的發(fā)生相關(guān)［16］。本研究對瘦素和生長激素刺激肽相關(guān)的基因多態(tài)性等指標(biāo)并沒有進(jìn)行相關(guān)測定，故對于代謝綜合征的發(fā)生機(jī)理也只是考慮到其中一方面，在今后的研究中應(yīng)該進(jìn)一步完善。