王軼卓 姚程 王暢 吳海濤 李薇

一、病例介紹

患者女性，45歲。于2008年7月因右腹部疼痛、伴腹脹就診，行腹部CT檢查回報:升結(jié)腸占位性病變，大小約6 cm，侵及全層，伴局部淋巴結(jié)腫大。肺部CT檢查未見轉(zhuǎn)移。結(jié)腸鏡下病理活檢示升結(jié)腸腺癌。癌胚抗原(CEA)為67 ng/ml。于2008年7月10日行結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)中見升結(jié)腸腫物侵及腸壁全層，與右側(cè)卵巢及輸卵管粘連，遂行右側(cè)卵巢及輸卵管切除術(shù)。術(shù)后病理提示:升結(jié)腸低分化腺癌，侵及外膜(腫物大小6 cm×5 cm×5 cm)，脈管可見癌侵及，神經(jīng)及兩切緣未見癌，系膜淋巴結(jié)3/13枚可見癌，輸卵管系膜及卵巢表面可見癌侵及。術(shù)后診斷為結(jié)腸低分化腺癌ⅢC期(T4bN1bM0)，復(fù)查CEA恢復(fù)正常。術(shù)后1個月在外院行輔助化療，5-氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣5天方案，應(yīng)用6個療程。術(shù)后隨訪14個月，患者病情穩(wěn)定。2009年9月復(fù)查，發(fā)現(xiàn)CEA升高為27 ng/ml。行PET-CT檢查提示右側(cè)髂血管旁、腹主動脈旁多個淋巴結(jié)代謝活躍，最大者約為1．8 cm×1．9 cm，邊界不清;余未見異常，來我科進一步治療。

二、診療過程

2009年9月患者入院后診斷為結(jié)腸癌根治術(shù)后、結(jié)腸低分化腺癌Ⅳ期(復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移)。入院后行K-ras基因檢測，為突變型。CEA為27 ng/ml，血常規(guī)及血生化檢查均正常，KPS評分為90分。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會診意見:(1)患者為結(jié)腸癌根治術(shù)后，腹腔淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，無法根治性切除，目前患者狀態(tài)良好，無化療禁忌，建議化療聯(lián)合分子靶向藥物治療;(2)患者 K-ras基因檢測為突變型，不能選擇EGFR類單抗藥物。患者無高血壓、冠心病、血栓性疾病等病史，分子靶向藥物可選擇貝伐珠單抗;(3)一線化療方案可選擇FOLFOX、XELOX或FOLFIRI方案?；颊邔嶋H診療情況:患者因經(jīng)濟原因拒絕應(yīng)用分子靶向藥物，故給予FOLFOX方案化療8個療程，期間定期復(fù)查。2010年1月腹部增強CT檢查提示右側(cè)髂血管旁、腹主動脈旁淋巴結(jié)較前明顯縮小，大小約為 0．5～0．8 cm，無新發(fā)病灶，CEA 為2．54 ng/ml?；颊咭驊?yīng)用FOLFOX方案后惡心、嘔吐、四肢麻木明顯，拒絕進一步化療，故建議卡培他濱維持治療。2010年2月該患回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，卡培他濱1 500 mg，2次/d，口服14 d，每三周為一療程，維持治療6個月，共9個療程?；颊咭蚨喾矫嬉蛩匾恢本芙^復(fù)查。

2010年9月患者因陰道流血1周再次入院。腹部增強CT檢查提示:雙側(cè)腹股溝、雙側(cè)髂血管旁、腹主動脈旁淋巴結(jié)腫大，大小約為0．5～2．8 cm，右髂血管旁病灶累積右側(cè)腰大肌，子宮頸右側(cè)壁可見軟組織密度影，增強掃描可見強化;肺部CT檢查未見異常。CEA為42．24 ng/ml。婦科檢查提示轉(zhuǎn)移灶侵及宮頸和陰道。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會診意見:患者目前出現(xiàn)陰道流血，為腫瘤侵潤所致，可考慮局部手術(shù)或放療以緩解癥狀，后續(xù)化療。實際診療情況:(1)患者拒絕手術(shù)?？诜ㄅ嗨麨I聯(lián)合局部放療，放療范圍包括雙側(cè)髂血管旁轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、宮頸、陰道轉(zhuǎn)移灶，56 GY/28 f。放療后陰道流血停止。腹部增強CT檢查提示子宮病變明顯好轉(zhuǎn)，腹腔淋巴結(jié)較前略有縮小，大小為0．5～2．3 cm，其他臟器未見轉(zhuǎn)移。CEA為5．3 ng/ml。(2)放療結(jié)束后，患者應(yīng)用FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療9個療程，治療期間曾出現(xiàn)Ⅲ度血液學(xué)毒性反應(yīng)。復(fù)查腹部CT檢查提示腹腔淋巴結(jié)較前進一步縮小，大小為0．5～1．5 cm。CEA正常。復(fù)查后患者自行停止治療。

2011年10月患者因出現(xiàn)腰骶部劇烈疼痛再次入院，癌痛評分為8分，經(jīng)嗎啡滴定后給予美施康定100 mg，2次/d，疼痛評分控制在1分。腹部增強CT檢查回報:髂血管旁、腹主動脈旁腫大淋巴結(jié)較前明顯增大、增多，病變累及右側(cè)腰大肌及髂腰肌，病灶最大為3．5 cm(圖 1a～c)，CEA為39 ng/ml。KPS評分為80分。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會診意見:患者停止治療后再次出現(xiàn)疾病進展，雖然既往應(yīng)用FOLFOX及FOLFIRI方案均有效，但由于出現(xiàn)難以耐受的毒副反應(yīng)，故此次考慮應(yīng)用洛鉑聯(lián)合雷替曲塞方案，一方面可能減輕毒性反應(yīng)，另一方面避免耐藥。推薦化療聯(lián)合分子靶向藥物治療。實際診療情況:患者拒絕應(yīng)用分子靶向藥物，給予洛鉑聯(lián)合雷替曲塞治療6個療程。行PET-CT檢查回報:最大病灶由3．5 cm縮小至1．8 cm(圖1d～f)，無新發(fā)病灶。疼痛控制良好，美施康定由總量 200 mg/d，降到80 mg/d，疼痛評分為0分。CEA為8．72 ng/ml。繼續(xù)上述化療3個療程。

圖1 結(jié)腸癌患者應(yīng)用洛鉑聯(lián)合雷替曲塞治療前腹部CT檢查和治療6療程后PET-CT檢查圖像

圖2 結(jié)腸癌患者于2012年6月和2012年11月腹部CT檢查圖像

2012年6月患者在應(yīng)用洛鉑聯(lián)合雷替曲塞治療9個療程后，腰骶部疼痛再次加重，美施康定增至240 mg/d，爆發(fā)痛1～2次/d，需加用鹽酸嗎啡片30 mg/次控制疼痛，疼痛評分維持在1～2分。腹部增強CT檢查示雙側(cè)腹股溝、右側(cè)髂血管旁、腹主動脈旁淋巴結(jié)較前增大，部分累及髂腰肌、腰大肌，較大的約為3．3 cm(圖2a～c)，CEA 為 54．89 ng/ml。多學(xué)科協(xié)作治療專家組會診意見:目前患者盆腔內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，仍為不可切除，疼痛是其突出癥狀，為緩解疼痛，提高生活質(zhì)量，可考慮局部放療，同時口服卡培他濱聯(lián)合治療。根據(jù)病情進展情況再制定后續(xù)治療方案。實際診療情況:患者行腹腔、盆腔放射治療，放療范圍:右側(cè)盆壁轉(zhuǎn)移(與髂腰肌分界不清位置)，部分腹腔內(nèi)淋巴結(jié)，40 GY/20 f?？ㄅ嗨麨I1 500 mg，2次/d口服14 d，每三周為一療程，治療后癌痛明顯緩解。同步放化療后，序貫給予化療聯(lián)合靶向治療。結(jié)合以往化療的毒副反應(yīng)，治療方案選擇伊立替康單藥聯(lián)合貝伐珠單抗，共治療7個療程。腹部CT檢查回報:雙側(cè)腹股溝、右側(cè)髂血管旁、腹主動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大與同年6月影像學(xué)檢查結(jié)果相比，有所減小(圖2d～f)。CEA正常，癌痛基本消失，無需應(yīng)用止疼藥物。

圖3 結(jié)腸癌患者于2013年10月腹部CT檢查圖像

2012年11月該患選擇卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗方案作為維持治療?？ㄅ嗨麨I1 500 mg，2次/d，口服14 d，每三周為一療程;貝伐珠單抗，300 mg/次，每兩周一個療程。每2個月復(fù)查一次。2013年10月患者復(fù)查腹部CT檢查提示腹腔轉(zhuǎn)移病灶無進展(圖3a～c)?；颊吣壳凹膊》€(wěn)定，生活質(zhì)量佳，未見明顯毒副反應(yīng)，繼續(xù)維持治療中。

三、討論

延緩疾病進展、提高生活質(zhì)量、延長生存期是晚期腫瘤患者治療的目標，在多學(xué)科協(xié)作治療模式下給予規(guī)范化、個體化的綜合治療是實現(xiàn)這一目標的重要保障。

該患能夠長期生存，獲益于多種治療手段綜合應(yīng)用的多線治療。對于不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，一線治療、二線治療以及后續(xù)的多線治療，在總生存期延長的貢獻中各占比例如何，這是人們關(guān)注的熱點問題。目前多數(shù)觀點認為一線治療貢獻最大，如一線治療對腫瘤緩解深度和早期腫瘤退縮明顯，則患者可有明顯的生存獲益，2013年ASCO年會公布的Fire3研究結(jié)果［1］及其相關(guān)解釋反應(yīng)了上述觀點。隨著化療線數(shù)的后推，治療反應(yīng)率明顯下降，因此有觀點認為一、二線治療失敗后繼續(xù)治療對延長生存意義不大。但是，患者是否應(yīng)該接受三線、四線乃至更多線的治療應(yīng)結(jié)合患者的意愿、體能狀況、治療失敗原因、治療敏感度以及經(jīng)濟條件等具體情況具體分析。本病例，患者較年輕、體能狀態(tài)好、治療愿望強烈、化療、放療敏感，接受了多線治療，最終獲益。對該患來說，三線、四線及后續(xù)的維持治療對其生存的延長起到了重要作用。在該患的治療過程中，及時的多學(xué)科協(xié)作治療、適時的加入放療、積極的癌痛控制等，都是其生活質(zhì)量提高、生存延長的原因。

維持治療是近年在不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療中提出的較新觀念，在高強度的聯(lián)合化療中間停止化療或采用低強度維持治療來控制腫瘤的“STOP AND GO”策略已經(jīng)逐漸為臨床醫(yī)生及患者所采用。控制疾病、延緩進展、減輕毒性、降低治療費用、提高進一步治療耐受力、提高生活質(zhì)量是維持治療的目的。人們也正積極開展臨床試驗來驗證其有效性及安全性。OPTIMOX-1、OPTIMOX-2、MACRO［2-4］等研究表明，維持治療與持續(xù)化療相比，它們的療效基本相當(dāng)，而維持治療在耐受性方面有較大改善。另外，靶向藥物用于維持治療是否使患者獲益也是當(dāng)前討論的熱點問題，在今年ASCO年會最新報道的CAIRO3研究［5］證明了化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后應(yīng)用卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗作為維持治療可使患者生存獲益。本病例中，患者在一線治療后應(yīng)用卡培他濱作為維持治療，持續(xù)半年時間，而在四線誘導(dǎo)治療后采用了卡培他濱聯(lián)合貝伐珠單抗作為維持治療，到目前已近1年時間，體現(xiàn)了“打打停?！钡闹委熢瓌t，患者耐受性好，生活質(zhì)量高，生存獲益。

四、專家點評

這是1例不可切除的晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，經(jīng)過化療、放療、靶向治療、止疼對癥治療等多種手段聯(lián)合的多線治療后，使其獲得了較好的生活質(zhì)量，到目前為止生存期已達4年。對于晚期腫瘤患者，腫瘤的生物學(xué)特性、患者的個體差異是影響其生存的重要因素［6］。該患者一直未發(fā)生肝、肺、腦、腎等重要臟器的轉(zhuǎn)移，對多線治療、多種治療方法均較敏感，是其長期生存的根本原因。多線治療的應(yīng)用，必須結(jié)合患者的具體情況具體分析，在治療過程中按照“打打停?！钡闹委熢瓌t，盡可能延緩疾病進展，達到延長生存的目的。另外，在整個治療過程中要權(quán)衡療效與毒性、生存與生活質(zhì)量，在多學(xué)科協(xié)作治療模式下使患者得到最優(yōu)治療。(點評專家:吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心姚程教授)

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王軼卓，姚程，王暢，等．一例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者多學(xué)科協(xié)作多線治療體會［J/CD］．中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2013，2(4):191-194．