陸佳燕 齊栩 黃茂 解衛(wèi)平

肺泡蛋白沉積癥(PAP)是一類由肺泡和遠端氣道內(nèi)積聚大量富含磷脂和蛋白樣物質(zhì)為特征的疾病，是一種少見的彌漫性肺疾病。盡管對本病的研究和認識不斷深入，但由于本病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)無特異性，加上臨床醫(yī)生特別是基層醫(yī)院醫(yī)生對該病認識不足，至今臨床上誤診、漏診率高，確診時間長。我們總結(jié)了我院近一年來經(jīng)病理學(xué)證實的PAP 3例，并結(jié)合近年來國內(nèi)文獻報道進行分析。

1 臨床資料

例1，女，65歲，農(nóng)民，因“氣喘進行性加重半年余”于2011年9月27日入院?；颊甙肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)活動后氣喘。1月前伴隨出現(xiàn)晨起咳嗽，咳少許黃痰，在某中醫(yī)院就診，查胸部CT提示雙肺斑片狀影，考慮肺部感染予抗感染治療1周，療效不佳，遂來我院就診。既往有“糖尿病”史，“青霉素”過敏史。查體:口唇稍紫紺，聽診雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音。無杵狀指(趾)。實驗室檢查:血常規(guī)、生化指標(biāo)、風(fēng)濕三項、免疫五項、結(jié)核抗體、血沉、抗中性粒細胞胞漿抗體均正常，腫瘤標(biāo)志物:癌胚抗原(CEA):5.77μg/L(0～13.6)，細胞角蛋白19的可溶性片段(CY21-1):12 ng/L(0～6.9)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE):18.81μg/L(0～3.3)。入院后查胸部CT示兩肺彌漫分布片絮狀高密度影，沿支氣管走行方向分布，其內(nèi)可見支氣管充氣征，呈地圖樣改變，考慮PAP(圖1)。在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理報告:右肺少許肺組織，灶性慢性炎細胞浸潤，肺泡腔充滿粉染、PAS染色陽性顆粒物，肺泡Ⅱ型細胞顯著，胞漿泡沫狀，肺泡間隔正常，考慮PAP(圖2)。

例2，男，51歲，工人。因“干咳5年，伴發(fā)熱，活動后氣喘1周”于2011年5月17日入院。曾在外院予口服抗感染祛痰等治療，患者體溫降至正常，但仍訴活動后氣喘轉(zhuǎn)本院進一步診治。既往有吸煙史30余年，平均30支/d。血常規(guī)，肝功能、腎功能、電解質(zhì)均正常，抗中性粒細胞胞漿抗體組套陰性，血清總IgE正常。腫瘤標(biāo)志物CEA、CY21-1和NSE等均正常。血沉:62 mm/h，C反應(yīng)蛋白36.30mg/L。肺功能示輕度限制性通氣功能障礙，輕度彌散功能障礙。胸部CT示兩肺可見斑片狀實變影及網(wǎng)格樣改變，沿兩側(cè)肺門呈蝶翼樣分布，雙肺門及縱隔內(nèi)未見淋巴結(jié)增大(圖3)。臨床考慮PAP可能。患者在全麻下行胸腔鏡下左上肺楔形切除活檢術(shù)。術(shù)后病理:(左肺)鏡下示肺泡間質(zhì)血管擴張出血，慢性炎細胞浸潤，含鐵血黃素沉積，纖維母細胞增生，肺泡及細支氣管擴張，腔內(nèi)充滿伊紅蛋白樣物，符合PAP(圖4)。

例3，男，48歲，酒店職員，因“活動后胸悶，氣喘3月，干咳1月”于2010年12月7日入院。有吸煙史27年，平均20支/d。有鼻炎病史，胃潰瘍病史14年，1995年因胃穿孔行手術(shù)修補。住處目前正在拆遷。入院查體兩肺可聞及干、濕啰音及爆裂音。實驗室檢查血常規(guī)，G、GM試驗，雙鏈DNA，抗ENA抗體，抗核抗體，風(fēng)濕三項，免疫五項，輸血前八項，凝血功能，血沉，C反應(yīng)蛋白皆為正常。生化示LDH 277 U/L，血腫瘤七項示CEA 17.77μg/L(0～13.6)，其他正常。胸部CT見兩肺網(wǎng)狀高密度影，周邊伴小片狀模糊影，考慮兩肺間質(zhì)性炎癥可能(圖5)。肺功能示輕度限制性通氣功能障礙，中度彌散功能障礙。支氣管鏡檢查，管腔未見明顯異常，予以刷檢和灌洗液脫落細胞檢查。結(jié)果灌洗液外觀呈乳白色，刷檢及灌洗液均未見腫瘤細胞。入院后給予相應(yīng)治療，效果不佳。后在胸腔鏡下行左下肺楔形切除活檢術(shù)。術(shù)后病理:鏡下見肺組織結(jié)構(gòu)存在，大部分肺泡腔內(nèi)充滿均勻紅染無結(jié)構(gòu)物，PAS:陽性，PASD:陽性，GMS:陰性，符合PAP(圖6)。

2 討論

PAP是由病理學(xué)家Rosen等[1]首次報道，其特征為肺泡及細支氣管腔內(nèi)堆積大量PAS染色陽性的富磷脂蛋白樣物質(zhì)，導(dǎo)致肺通氣和換氣功能障礙。王辰等[2]報道，估計每年的發(fā)病率為0.36/106，本病可發(fā)生于各個年齡段，但以30～50歲最多見，男性發(fā)病高于女性，約2∶1～4∶1;72%的患者有吸煙史;家族聚集發(fā)病罕見。

PAP病因不明，可分為特發(fā)性、繼發(fā)性、先天性3種[3]。先天性較少見，主要發(fā)生于嬰幼兒，為常染色體隱性遺傳，由SP-B基因移位突變引起[4];特發(fā)性主要發(fā)生于成人，占PAP 90%以上;繼發(fā)性主要繼發(fā)于肺部感染(星形放線菌感染、結(jié)核分枝桿菌感染、細胞內(nèi)鳥型分枝桿菌感染以及肺孢子菌肺炎、巨細胞病毒感染等)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或吸入無機粉塵等。

PAP發(fā)病機制尚不明確，目前研究結(jié)果顯示特發(fā)性PAP為一種自身免疫性疾病，由于出現(xiàn)GM-CSF自身中和性抗體與GM-CSF特異性結(jié)合，阻斷了GM-CSF功能的發(fā)揮，導(dǎo)致肺泡巨噬細胞功能改變，使肺泡表面活性物質(zhì)清除下降所致[5]。

PAP大多起病隱匿，癥狀無特異性，大部分病人以咳嗽、漸進性呼吸困難為主要表現(xiàn)，可伴有乏力、體力下降，合并感染時可有發(fā)熱。部分嚴(yán)重的病例可有發(fā)紺、杵狀指。肺部聽診有時可聞及濕啰音。

PAP肺功能檢查可有不同程度的限制性通氣功能障礙和彌散功能下降。本文例3有血清LDH、CEA升高，有文獻報道[6]，部分患者可有血清LDH升高，其升高與P(A-a)O2相關(guān)，能反映PAP的嚴(yán)重程度;有52.9%的 PAP患者血清CEA升高，可能和肺泡Ⅱ型上皮細胞增生有一定的關(guān)系;LDH和CEA對PAP患者的病情評價和觀察病情演變有一定的參考價值。新近研究發(fā)現(xiàn):大多PAP患者血清和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中肺表面活性蛋白A(SPA)、肺表面活性蛋白 D(SPD)異常升高，故測定血清和BALF中的SPA和SPD有助于診斷;血清粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)抗體檢測可作為診斷的敏感指標(biāo)之一[7]。

PAP患者胸部X線可表現(xiàn)為肺內(nèi)彌漫分布細小模糊結(jié)節(jié)，或羽毛狀浸潤陰影，其內(nèi)可見支氣管充氣征。病灶從兩側(cè)肺門向外延伸，小斑片狀陰影，呈蝶翼狀，類似于肺水腫的表現(xiàn)，但無心臟增大的表現(xiàn)。也可表現(xiàn)為小葉浸潤病變，分布于兩肺，或一側(cè)外圍，輪廓模糊。胸部HRCT可表現(xiàn)為:(1)兩肺彌漫分布的斑片狀或磨玻璃樣陰影，病灶與正常肺組織分界清楚，小葉間隔增厚，呈“地圖樣”或“鋪路石”樣改變，是PAP相對特征性的表現(xiàn)。(2)肺實變，常見于晚期，兩下肺多見。是由于大量蛋白樣物質(zhì)沉積于肺泡所致。其內(nèi)可見支氣管充氣征。(3)間質(zhì)纖維化表現(xiàn)，中下肺外圍分布為主的粗大的網(wǎng)狀影伴結(jié)節(jié)狀影，但無肺氣腫及肺大泡表現(xiàn)[8]。易誤診為間質(zhì)性肺炎。PAP一般無肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，合并感染等其他因素時可出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大。

PAP病理可見片狀嗜伊紅性細顆粒狀蛋白性物質(zhì)，其中可見針狀裂隙。組織化學(xué)染色肺泡腔內(nèi)或支氣管肺泡灌洗液中嗜伊紅細顆粒狀蛋白性物質(zhì)D-PAS陽性，D-黏卡陰性，AB弱陽性或陰性，具有診斷意義[9]。肺泡灌洗，氣管鏡下肺穿刺活檢，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢及經(jīng)胸腔鏡肺活檢是獲取標(biāo)本的重要途徑。支氣管鏡肺泡灌洗具有創(chuàng)傷小，安全性高，灌洗液外觀具有“牛奶”樣特征性改變，靜置后分層，其沉淀經(jīng)組織化學(xué)PAS染色呈陽性反應(yīng)，取得與病理組織一致的陽性結(jié)果。氣管鏡下肺穿刺活檢，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢所取標(biāo)本較小，或標(biāo)本被擠壓變形，對診斷陽性率有一定的影響。胸腔鏡肺活檢，所取標(biāo)本較大，陽性率較高，但創(chuàng)傷相對較大。

PAP的治療主要以肺泡灌洗或全肺灌洗為主。通過灌洗清除沉積在肺泡表面及遠端細支氣管表面的富含磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)，改善肺的換氣和通氣功能，從而改善患者的臨床癥狀及預(yù)后。

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