陸佳燕 齊栩 黃茂 解衛(wèi)平

肺泡蛋白沉積癥(PAP)是一類由肺泡和遠(yuǎn)端氣道內(nèi)積聚大量富含磷脂和蛋白樣物質(zhì)為特征的疾病，是一種少見的彌漫性肺疾病。盡管對本病的研究和認(rèn)識不斷深入，但由于本病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)無特異性，加上臨床醫(yī)生特別是基層醫(yī)院醫(yī)生對該病認(rèn)識不足，至今臨床上誤診、漏診率高，確診時間長。我們總結(jié)了我院近一年來經(jīng)病理學(xué)證實的PAP 3例，并結(jié)合近年來國內(nèi)文獻(xiàn)報道進(jìn)行分析。

1 臨床資料

例1，女，65歲，農(nóng)民，因“氣喘進(jìn)行性加重半年余”于2011年9月27日入院?；颊甙肽昵盁o明顯誘因出現(xiàn)活動后氣喘。1月前伴隨出現(xiàn)晨起咳嗽，咳少許黃痰，在某中醫(yī)院就診，查胸部CT提示雙肺斑片狀影，考慮肺部感染予抗感染治療1周，療效不佳，遂來我院就診。既往有“糖尿病”史，“青霉素”過敏史。查體:口唇稍紫紺，聽診雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音。無杵狀指(趾)。實驗室檢查:血常規(guī)、生化指標(biāo)、風(fēng)濕三項、免疫五項、結(jié)核抗體、血沉、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均正常，腫瘤標(biāo)志物:癌胚抗原(CEA):5.77μg/L(0～13.6)，細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段(CY21-1):12 ng/L(0～6.9)，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE):18.81μg/L(0～3.3)。入院后查胸部CT示兩肺彌漫分布片絮狀高密度影，沿支氣管走行方向分布，其內(nèi)可見支氣管充氣征，呈地圖樣改變，考慮PAP(圖1)。在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢，病理報告:右肺少許肺組織，灶性慢性炎細(xì)胞浸潤，肺泡腔充滿粉染、PAS染色陽性顆粒物，肺泡Ⅱ型細(xì)胞顯著，胞漿泡沫狀，肺泡間隔正常，考慮PAP(圖2)。

例2，男，51歲，工人。因“干咳5年，伴發(fā)熱，活動后氣喘1周”于2011年5月17日入院。曾在外院予口服抗感染祛痰等治療，患者體溫降至正常，但仍訴活動后氣喘轉(zhuǎn)本院進(jìn)一步診治。既往有吸煙史30余年，平均30支/d。血常規(guī)，肝功能、腎功能、電解質(zhì)均正常，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體組套陰性，血清總IgE正常。腫瘤標(biāo)志物CEA、CY21-1和NSE等均正常。血沉:62 mm/h，C反應(yīng)蛋白36.30mg/L。肺功能示輕度限制性通氣功能障礙，輕度彌散功能障礙。胸部CT示兩肺可見斑片狀實變影及網(wǎng)格樣改變，沿兩側(cè)肺門呈蝶翼樣分布，雙肺門及縱隔內(nèi)未見淋巴結(jié)增大(圖3)。臨床考慮PAP可能?；颊咴谌橄滦行厍荤R下左上肺楔形切除活檢術(shù)。術(shù)后病理:(左肺)鏡下示肺泡間質(zhì)血管擴(kuò)張出血，慢性炎細(xì)胞浸潤，含鐵血黃素沉積，纖維母細(xì)胞增生，肺泡及細(xì)支氣管擴(kuò)張，腔內(nèi)充滿伊紅蛋白樣物，符合PAP(圖4)。

例3，男，48歲，酒店職員，因“活動后胸悶，氣喘3月，干咳1月”于2010年12月7日入院。有吸煙史27年，平均20支/d。有鼻炎病史，胃潰瘍病史14年，1995年因胃穿孔行手術(shù)修補(bǔ)。住處目前正在拆遷。入院查體兩肺可聞及干、濕啰音及爆裂音。實驗室檢查血常規(guī)，G、GM試驗，雙鏈DNA，抗ENA抗體，抗核抗體，風(fēng)濕三項，免疫五項，輸血前八項，凝血功能，血沉，C反應(yīng)蛋白皆為正常。生化示LDH 277 U/L，血腫瘤七項示CEA 17.77μg/L(0～13.6)，其他正常。胸部CT見兩肺網(wǎng)狀高密度影，周邊伴小片狀模糊影，考慮兩肺間質(zhì)性炎癥可能(圖5)。肺功能示輕度限制性通氣功能障礙，中度彌散功能障礙。支氣管鏡檢查，管腔未見明顯異常，予以刷檢和灌洗液脫落細(xì)胞檢查。結(jié)果灌洗液外觀呈乳白色，刷檢及灌洗液均未見腫瘤細(xì)胞。入院后給予相應(yīng)治療，效果不佳。后在胸腔鏡下行左下肺楔形切除活檢術(shù)。術(shù)后病理:鏡下見肺組織結(jié)構(gòu)存在，大部分肺泡腔內(nèi)充滿均勻紅染無結(jié)構(gòu)物，PAS:陽性，PASD:陽性，GMS:陰性，符合PAP(圖6)。

2 討論

PAP是由病理學(xué)家Rosen等[1]首次報道，其特征為肺泡及細(xì)支氣管腔內(nèi)堆積大量PAS染色陽性的富磷脂蛋白樣物質(zhì)，導(dǎo)致肺通氣和換氣功能障礙。王辰等[2]報道，估計每年的發(fā)病率為0.36/106，本病可發(fā)生于各個年齡段，但以30～50歲最多見，男性發(fā)病高于女性，約2∶1～4∶1;72%的患者有吸煙史;家族聚集發(fā)病罕見。

PAP病因不明，可分為特發(fā)性、繼發(fā)性、先天性3種[3]。先天性較少見，主要發(fā)生于嬰幼兒，為常染色體隱性遺傳，由SP-B基因移位突變引起[4];特發(fā)性主要發(fā)生于成人，占PAP 90%以上;繼發(fā)性主要繼發(fā)于肺部感染(星形放線菌感染、結(jié)核分枝桿菌感染、細(xì)胞內(nèi)鳥型分枝桿菌感染以及肺孢子菌肺炎、巨細(xì)胞病毒感染等)、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或吸入無機(jī)粉塵等。

PAP發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前研究結(jié)果顯示特發(fā)性PAP為一種自身免疫性疾病，由于出現(xiàn)GM-CSF自身中和性抗體與GM-CSF特異性結(jié)合，阻斷了GM-CSF功能的發(fā)揮，導(dǎo)致肺泡巨噬細(xì)胞功能改變，使肺泡表面活性物質(zhì)清除下降所致[5]。

PAP大多起病隱匿，癥狀無特異性，大部分病人以咳嗽、漸進(jìn)性呼吸困難為主要表現(xiàn)，可伴有乏力、體力下降，合并感染時可有發(fā)熱。部分嚴(yán)重的病例可有發(fā)紺、杵狀指。肺部聽診有時可聞及濕啰音。

PAP肺功能檢查可有不同程度的限制性通氣功能障礙和彌散功能下降。本文例3有血清LDH、CEA升高，有文獻(xiàn)報道[6]，部分患者可有血清LDH升高，其升高與P(A-a)O2相關(guān)，能反映PAP的嚴(yán)重程度;有52.9%的 PAP患者血清CEA升高，可能和肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞增生有一定的關(guān)系;LDH和CEA對PAP患者的病情評價和觀察病情演變有一定的參考價值。新近研究發(fā)現(xiàn):大多PAP患者血清和支氣管肺泡灌洗液(BALF)中肺表面活性蛋白A(SPA)、肺表面活性蛋白 D(SPD)異常升高，故測定血清和BALF中的SPA和SPD有助于診斷;血清粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)抗體檢測可作為診斷的敏感指標(biāo)之一[7]。

PAP患者胸部X線可表現(xiàn)為肺內(nèi)彌漫分布細(xì)小模糊結(jié)節(jié)，或羽毛狀浸潤陰影，其內(nèi)可見支氣管充氣征。病灶從兩側(cè)肺門向外延伸，小斑片狀陰影，呈蝶翼狀，類似于肺水腫的表現(xiàn)，但無心臟增大的表現(xiàn)。也可表現(xiàn)為小葉浸潤病變，分布于兩肺，或一側(cè)外圍，輪廓模糊。胸部HRCT可表現(xiàn)為:(1)兩肺彌漫分布的斑片狀或磨玻璃樣陰影，病灶與正常肺組織分界清楚，小葉間隔增厚，呈“地圖樣”或“鋪路石”樣改變，是PAP相對特征性的表現(xiàn)。(2)肺實變，常見于晚期，兩下肺多見。是由于大量蛋白樣物質(zhì)沉積于肺泡所致。其內(nèi)可見支氣管充氣征。(3)間質(zhì)纖維化表現(xiàn)，中下肺外圍分布為主的粗大的網(wǎng)狀影伴結(jié)節(jié)狀影，但無肺氣腫及肺大泡表現(xiàn)[8]。易誤診為間質(zhì)性肺炎。PAP一般無肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，合并感染等其他因素時可出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大。

PAP病理可見片狀嗜伊紅性細(xì)顆粒狀蛋白性物質(zhì)，其中可見針狀裂隙。組織化學(xué)染色肺泡腔內(nèi)或支氣管肺泡灌洗液中嗜伊紅細(xì)顆粒狀蛋白性物質(zhì)D-PAS陽性，D-黏卡陰性，AB弱陽性或陰性，具有診斷意義[9]。肺泡灌洗，氣管鏡下肺穿刺活檢，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢及經(jīng)胸腔鏡肺活檢是獲取標(biāo)本的重要途徑。支氣管鏡肺泡灌洗具有創(chuàng)傷小，安全性高，灌洗液外觀具有“牛奶”樣特征性改變，靜置后分層，其沉淀經(jīng)組織化學(xué)PAS染色呈陽性反應(yīng)，取得與病理組織一致的陽性結(jié)果。氣管鏡下肺穿刺活檢，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢所取標(biāo)本較小，或標(biāo)本被擠壓變形，對診斷陽性率有一定的影響。胸腔鏡肺活檢，所取標(biāo)本較大，陽性率較高，但創(chuàng)傷相對較大。

PAP的治療主要以肺泡灌洗或全肺灌洗為主。通過灌洗清除沉積在肺泡表面及遠(yuǎn)端細(xì)支氣管表面的富含磷脂蛋白質(zhì)物質(zhì)，改善肺的換氣和通氣功能，從而改善患者的臨床癥狀及預(yù)后。

[1]Seymour JF，Presneill JJ.Pulmonary alveolar reproteinosis:progress in the first44 years[J].Am J Respir Crit Care Med，2002，166(2):215-235.

[2]王辰，代華平.臨床呼吸病學(xué)[M].北京:科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2009:213.

[3]Loachimeacu OC，Kavuru MS.Pulmonary alveolar proteinosis[J].Chron Res Pir Dis，2006，3(3):149-159.

[4]李寧，代華平，劉羽翔，等.肺泡蛋白沉積癥四例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2007，10(7):575-577.

[5]Uchida K，Nakata K，Trapnell BC，etal.High-affinity auto antibodies s pecifically eliminate granulocyte macrophage colony-stimu lating factor activity in the lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar protein osis[J].Blood，2004，103(3):1089-1098.

[6]徐凱峰，陳燕，郭子健，等.肺泡蛋白沉積癥患者血清中抗粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子抗體等血清學(xué)指標(biāo)的臨床意義[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27(12):824-828.

[7]陳恒，張慶基.肺泡蛋白沉積癥[J].臨床肺科雜志，2009，14(1):124-125.

[8]Brasch M，Luisetti M，Rodi G，etal.Long-term durable benefitafter whole lavage in pulmonary alveolar proteinosis[J].Eur Respir，2004，23(4):526.

[9]孟芝蘭，劉鴻瑞，梁智勇，等.肺泡沉積癥的病理學(xué)特點與診斷[J].中華病理學(xué)雜志，2005，34(9):575-578.