趙文善，周大鵬，張和鳳，崔元臣*

(1. 河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004； 2. 河南大學(xué) 科研處，河南 開(kāi)封 475004)

以L-脯氨酸及其衍生物為代表的有機(jī)小分子催化劑用于不對(duì)稱Aldol、Michael等催化反應(yīng)近年來(lái)倍受關(guān)注[1-7]. 有機(jī)催化劑相對(duì)于酶和含過(guò)渡金屬的手性催化劑具有許多優(yōu)點(diǎn)，如毒性較低、活性高和價(jià)格低廉等，因此普遍認(rèn)為在不對(duì)稱合成中具有很好的應(yīng)用前景. 但有機(jī)催化劑也存在許多不足之處，如用量大(物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)一般在10%左右)、產(chǎn)物分離困難、難以重復(fù)再利用，于是聚合物負(fù)載的有機(jī)催化劑便應(yīng)運(yùn)而生. 聚合物負(fù)載催化劑具有較大的分子尺寸、不溶于一般溶劑，容易與產(chǎn)物分離，并且有望重復(fù)使用，因此近年來(lái)有關(guān)這方面的報(bào)道日益增多[8-10]. 殼聚糖[11]是一種含有氨基和大量羥基的天然陽(yáng)離子型多糖，具有很好的親水性，價(jià)格低廉，具有生物可降解性. 因此，可以被用作載體制備環(huán)境友好的負(fù)載型催化劑. 之前我們合成了殼聚糖負(fù)載金屬鈀催作劑[12]，最近，我們又合成了殼聚糖負(fù)載L-脯氨酸催化劑(C-pro)[13]，并將其用于催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng)，考察了其在不同條件下的催化性能及重復(fù)使用性能.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

主要試劑：殼聚糖(BR、成都市科龍化工試劑廠)；L-脯氨酸(BR、吉爾生化上海有限公司)；2-硝基苯甲醛(CP、Alfa Aesar試劑公司)；3-硝基苯甲醛、4-硝基苯甲醛(AR、國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；芴甲氧羰琥珀酰亞胺(Fmoc-Osu、HPLC級(jí)、Alfa Aesar試劑公司). 薄層采用GF254硅膠板. 儀器：AVATAR-360型傅立葉紅外光譜儀(FT-IR, Nicolet公司，美國(guó))、Bruker AVANCE 400M 超導(dǎo)核磁共振儀(Bruker公司，瑞士)、Agilent 1100 HPLC高效液相色譜儀(美國(guó)Agilent公司)(Daicel Chiralpak AD-H手性色譜柱).

1.2 催化劑的制備

稱取1.5 gL-脯氨酸、4.3 g Fmoc-Osu溶解于Na2CO3水溶液和THF中，攪拌48 h后反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)后處理得到4.0 g(產(chǎn)率為91%)N-端以Fmoc-Osu保護(hù)的L-脯氨酸；再取上述產(chǎn)物3.36 g(約10 mmol)溶解于CH2Cl2中，40 ℃下與2 mL SOCl2反應(yīng)使其酰氯化. 處理后取其3.0 g加入到30 mL 3%的殼聚糖醋酸溶液中，室溫?cái)嚢?0 min. 用稀NaOH調(diào)節(jié)溶液pH>7，反應(yīng)液中出現(xiàn)絮狀懸浮物. 再劇烈攪拌24 h后，加入20 mL乙醇，靜置2 h. 過(guò)濾，用乙醇、丙酮充分洗滌后干燥，得到白色產(chǎn)物. 該產(chǎn)物在氨水中室溫?cái)嚢?4 h，脫去Fmoc-Osu保護(hù)基，過(guò)濾，用乙醇、丙酮充分洗滌后干燥，即得C-pro. 其合成流程示意圖見(jiàn)圖1.

圖1 殼聚糖負(fù)載L-脯氨酸的合成Fig.1 The synthesis of chitosan supported L-proline

1.3 催化劑用于催化Aldol反應(yīng)

取代苯甲醛和丙酮的直接不對(duì)稱Aldol反應(yīng)見(jiàn)圖2.

圖2 取代苯甲醛和丙酮的直接不對(duì)稱Aldol反應(yīng)Fig.2 Direct asymmetric Aldol reaction of substituted benzaldehyde and acetone

取一定量的硝基苯甲醛、丙酮、催化劑和溶劑加入到50 mL的圓底燒瓶中，在特定溫度下攪拌，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(V乙酸乙酯∶V石油醚= 1∶2.5). 反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)反應(yīng)液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得到黏稠的液體粗產(chǎn)物. 用快速層析柱分離(V乙酸乙酯∶V石油醚= 1∶5)得到產(chǎn)物，真空干燥. 通過(guò)HPLC利用手性柱測(cè)定產(chǎn)率及對(duì)映選擇性(ee).

R-4-羥基-4-(p-硝基苯基)-2-丁酮1H NMR: (400 MHz CDCl3)δ： 2.23 (s, 3H, CH3), 2.84～2.87 (m, 2H, CH2), 3.57 ( s, 1H, OH ), 5.26～5.28 (m, 1H, CH), 7.55 (d,J=8.1Hz, 2H, ArH), 8.22 (d,J=8.1Hz, 2H, ArH); HPLC(AD-H): Hexane/i-PrOH (體積比為70∶30), flow rate = 1.0 mL/min,λ= 254 nm.tR(major) = 10.69 min,tR(minor) = 13.24 min.

R-4-羥基-4-(m-硝基苯基)-2-丁酮1H NMR：(400 MHz CDCl3)δ： 2.16～2.21 (s, 3H, CH3), 2.86～2.88 (m, 2H, CH2), 3.75 (s, 1H, OH ), 5.23～5.26 (m, 1H, CH), 7.49～7.53 (m, 1H, ArH), 7.68～7.90 (m, 1H, ArH), 8.09～8.12 (m, 1H, ArH ), 8.21 (m, 1H, ArH); HPLC(AD-H): Hexane/i-PrOH (體積比為95.5∶4.5), flow rate = 1.0 mL/min,λ= 254 nm.tR(major) = 23.68 min,tR(minor) = 25.31 min.

R-4-羥基-4-(o-硝基苯基)-2-丁酮1H NMR: (400 MHz CDCl3)δ： 2.4～2.26 (s, 3H, CH3), 2.70～2.72 (m, 2H, CH2), 3.11～3.17(m, 1H, OH ), 5.67～5.70 (m, 1H,CH), 7.45～7.47 (m, 1H, ArH), 7.65～7.69 (m, 1H, ArH), 7.89～7.96 (m, 1H, ArH), 7.96～7.98 (m, 1H, ArH); HPLC(AD-H): Hexane/i-PrOH (體積比為95.5∶4.5), flow rate = 1.0 mL/min,λ= 254 nm.tR(minor) = 13.84 min,tR(major) = 20.23 min.

1.4 催化劑的重復(fù)使用性能

催化反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取(20 mL×3)，將產(chǎn)物和反應(yīng)底物萃取出來(lái)，經(jīng)處理后用于產(chǎn)物的測(cè)定和表征. 水相繼續(xù)用于催化反應(yīng)，以檢測(cè)催化劑的重復(fù)使用性.

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑在不同溶劑中的催化性能

制得的催化劑用于丙酮與取代苯甲醛的Aldol反應(yīng)，考察了催化劑C-pro在不同溶劑中的催化性能(見(jiàn)表1). 從表1可以看出：催化劑C-pro在水中表現(xiàn)出了很好的催化性能，如：間硝基苯甲醛和丙酮反應(yīng)6 h后，產(chǎn)率達(dá)到95%，ee值為48%.L-脯氨酸在DMF和DMSO中催化Aldol反應(yīng)表現(xiàn)出了很好的催化活性[1]，但催化劑C-pro在該條件下卻表現(xiàn)出較低的催化性能(Entry 4, 8). 如在DMF中，反應(yīng)72 h后，僅得到20%的產(chǎn)率和23%的ee值.L-脯氨酸在水中無(wú)法催化該反應(yīng)(Entry 17)，但引入膠束后，反應(yīng)卻可以進(jìn)行[14]. 因此，離子型表面活性劑十二烷基苯磺酸鈉(SDBS, Entry 9)，十二烷基硫酸鈉(SDS, Entry 10)被引入反應(yīng)體系形成膠束. 與L-脯氨酸相似，催化劑在離子型膠束體系中表現(xiàn)出了更高的催化活性，分別得到了99%和98%的產(chǎn)率，但ee值較低. 而在非離子型膠束Tween 20中(Entry 18)，催化劑的催化活性較低，得到了71%的產(chǎn)率，但卻得到了53%的較高ee值.

表1 催化劑C-pro在不同溶劑中催化的不對(duì)稱Aldol反應(yīng)Table 1 Direct asymmetric Aldol reaction catalyzed by C-pro in different solventsa

aAll the reactions were carried out at room temperature, catalyst (C-pro) amount 15 mol% based on proline (expect Entry 17), nitrobenzaldehyde 1 mmol, acetone 1 mL, and solvent 3 mL.bSodium dodecyl benzene sulfonate (SDBS), and sodium dodecyl sulfate (SDS).cCatalyzed byL-proline.dIsolated yield.eDetermined by HPLC.

催化劑C-pro在水中表現(xiàn)出的特殊催化性能一方面源于殼聚糖在不同溶劑中的溶解性. 殼聚糖中含有氨基和大量的羥基，這些基團(tuán)可以形成強(qiáng)的氫鍵，大量分子內(nèi)和分子間氫鍵的作用使得殼聚糖內(nèi)部形成復(fù)雜的氫鍵網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致殼聚糖的溶解性大大降低. 同樣，在引入L-脯氨酸后，該氫鍵作用仍然存在，因此，催化劑在有機(jī)溶劑中呈完全的非均相狀態(tài)，L-脯氨酸活性中心被包埋. 由于催化劑活性中心無(wú)法與反應(yīng)底物接觸，所以大大限制了催化劑的催化活性. 而在水相中，催化劑中的氫鍵被破壞，催化劑被溶脹，溶脹后的催化劑活性中心與反應(yīng)底物的接觸幾率增加，從而在水中催化劑被活化. 另一方面，DICKERSON等[15]通過(guò)密度泛函計(jì)算和動(dòng)態(tài)同位素效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，水可以作為一種共催化劑促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行. 因此，水的溶脹作用和共催化劑的作用促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行. 隨后，水作為催化劑的活化劑被用于有機(jī)反應(yīng)體系中(見(jiàn)表2).

表2 溫度對(duì)不對(duì)稱Aldol反應(yīng)的影響Table 2 The effect of temperature on the direct asymmetric Aldol reactiona

aThe reaction was carried out on the conditions: catalyst amount 15 mol%, nitrobenzaldehyde 0.5 mmol, acetone 0.5 mL, solvent 3 mL.bIsolated yield.cDetermined by HPLC with Daicel Chiralpak AD-H column.

從表2中看出，隨著水的加入，催化劑在有機(jī)溶劑中的催化活性大大提高. 在乙醇中催化劑不能催化Aldol反應(yīng)(見(jiàn)表1)，但與水混合后催化劑的催化活性顯著提高，特別是以對(duì)硝基苯甲醛為底物時(shí)，24 h后得到了99%的產(chǎn)率和49%的ee值(Entry 5). 在DMF中也發(fā)現(xiàn)同樣的現(xiàn)象.

2.2 溫度對(duì)催化劑催化性能的影響

我們同時(shí)考察了溫度對(duì)催化劑催化性能的影響，結(jié)果見(jiàn)表2. 從表中看出：隨著溫度的降低，催化劑的催化活性明顯降低，而反應(yīng)選擇性明顯提高. 如對(duì)硝基苯甲醛與丙酮的反應(yīng)，隨著溫度的降低，催化劑的催化活性大大降低，但產(chǎn)物的ee值從40%提高到了64%(Entry 1-3). 因此，在-20 ℃時(shí)，將催化劑用于催化不同底物的Aldol反應(yīng)，得到了較高的ee值(Entry 11-13).

2.3 催化劑用量對(duì)反應(yīng)的影響

催化劑的用量對(duì)反應(yīng)也有很大的影響. 我們考察了不同催化劑C-pro用量對(duì)不對(duì)稱Aldol反應(yīng)的影響(見(jiàn)表 3).

表3 催化劑用量對(duì)直接不對(duì)稱Aldol反應(yīng)的影響Table 3 The effect of amount of catalyst on the direct asymmetric Aldol reactiona

aThe reaction was carried out on the condition:m-nitrobenzaldehyde 0.5 mmol, acetone 0.5 mL, solvent 3 mL, room temperature.bIsolated yield.cDetermined by HPLC

從表3看出，隨著催化劑用量的增加催化劑的催化活性明顯提高. 如：用量從2%提高到100%后，可以在更短的時(shí)間內(nèi)得到更高的產(chǎn)率，但催化劑的對(duì)映選擇性卻有所下降，從64%下降到40%. 其原因可能是隨著催化劑用量的增加，體系中自由氨基越來(lái)越多，有可能影響到體系中的pH，使體系中產(chǎn)生少量氫氧根離子，而Aldol反應(yīng)可以被氫氧根離子所催化發(fā)生外消旋化，從而降低了催化劑的對(duì)映選擇性(圖4).

圖4 催化劑用量增加導(dǎo)致反應(yīng)選擇性降低的原因Fig.4 The reason for selectivity decrease with increase of catalytic amount

2.4 催化劑的重復(fù)使用性能

催化劑的重復(fù)使用性能是負(fù)載型催化劑相對(duì)于小分子催化劑的一大優(yōu)勢(shì)，因而我們以間硝基苯甲醛為底物，考察了催化劑C-pro的重復(fù)使用性能(見(jiàn)表4). 從表4可以看出隨著催化劑重復(fù)使用次數(shù)的增加，無(wú)論催化劑的催化活性還是對(duì)映選擇性不僅沒(méi)有降低，反而有明顯的提高，這一現(xiàn)象可能是由于回收催化劑中殘存少量反應(yīng)產(chǎn)物的促進(jìn)作用[16]和使用次數(shù)增加后催化劑的溶解性得到進(jìn)一步的改善所致. 特別是使用10次后，反應(yīng)進(jìn)行3 h就已經(jīng)得到88%的產(chǎn)率，而且ee值則從第一次的43%提高到了68%，這表明該催化劑具有十分優(yōu)異的重復(fù)使用性能.

表4 催化劑C-pro的重復(fù)使用性能Table 4 The reusability of the catalyst C-proa

aThe reaction was carried out on the condition: catalyst 10 mol%,m-nitrobenzaldehyde 0.5 mmol, acetone 0.5 mL, solvent 3 mL, room temperature.bIsolated yield.cDetermined by HPLC with Daicel Chiralpak AD-H column.

3 結(jié)論

本文合成了殼聚糖負(fù)載L-脯氨酸催化劑并將其作為一種親水的負(fù)載型催化劑用于催化不對(duì)稱Aldol反應(yīng). 相對(duì)于有機(jī)溶劑和L-脯氨酸，該催化劑在水中表現(xiàn)出了很高的催化活性和一定的對(duì)映選擇性；且具有優(yōu)異的重復(fù)使用性能，是一種環(huán)境友好型催化劑，故有一定的應(yīng)用前景.

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