徐 浩，向家祥，門亞娜，徐元清，房曉敏，丁 濤，任艷蓉

(河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開封 475004)

喹唑啉酮衍生物具有抗癌、抗病毒、抗菌、抗結(jié)核、抗炎、催眠、鎮(zhèn)靜以及止痛等多種多樣的生物活性和藥物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域得到了廣泛的關(guān)注和應(yīng)用[1-5]，如具有抗瘧疾功效的常山堿[6]，抗肺癌作用的埃羅替尼、吉非替尼[7]，抗球蟲農(nóng)藥常山酮等都含有喹唑啉酮骨架[8]，因此尋找簡(jiǎn)單、高效的方法合成喹唑啉酮衍生物吸引了眾多化學(xué)工作者的目光. 近年來(lái)，過(guò)渡金屬催化合成氮雜環(huán)衍生物發(fā)展迅速[9-10]，這些方法具有簡(jiǎn)單、直接、高普適性、高收率等特點(diǎn)，為目標(biāo)分子的合成提供了一種高效、實(shí)用的轉(zhuǎn)化方法. 下面將著重介紹一些過(guò)渡金屬作為催化劑合成喹唑啉酮衍生物的方法.

1 鈀、釕、銥等金屬催化劑

以一氧化碳作為羰基源的鈀催化羰基化反應(yīng)是合成含羰基雜環(huán)化合物的一類重要方法，該方法具有簡(jiǎn)單、直接、高收率等優(yōu)點(diǎn)，并且可以利用工業(yè)上的有害氣體一氧化碳作為羰基源，相對(duì)于其他合成方法具有明顯的資源和環(huán)境優(yōu)勢(shì). 1999年，ALPER課題組首先報(bào)道了一氧化碳?xì)夥障拢ㄟ^(guò)鈀催化羰基化反應(yīng)合成喹唑啉酮衍生物的方法(見圖 1)，并提出了反應(yīng)的機(jī)理[11]. 但該方法需要采用高壓(>300 psi或20 atm)，反應(yīng)條件苛刻，工業(yè)上較難實(shí)現(xiàn). 近年來(lái)，ALPER課題組又分別報(bào)道了鈀催化下鄰碘苯胺和亞胺酰氯、鄰碘芳基碳二亞胺和一級(jí)胺在一氧化碳高壓氣氛下反應(yīng)合成喹唑啉酮衍生物的方法[12-13]，極大地豐富和完善了鈀催化羰基化合成喹唑啉酮衍生物的方法.

圖1 鈀催化羰基化反應(yīng)合成喹唑啉酮衍生物Fig.1 Synthesis of quinazolinones via palladium-catalyzed carbonylation

2003年，CARENZI課題組報(bào)道了鈀催化下，鄰溴芐胺與異氰酸酯反應(yīng)合成喹唑啉酮衍生物的方法(見圖 2)[14]，該反應(yīng)普適性較高，收率均在50%以上. 但異氰酸酯反應(yīng)活性高，不易保存，且具有強(qiáng)刺激性和強(qiáng)腐蝕性，在環(huán)境友好性和安全性上存在欠缺.

圖2 鈀催化鄰溴芐胺與異氰酸酯反應(yīng)合成喹唑啉酮衍生物Fig.2 Palladium-catalyzed synthesis of quinazolinones via reaction of o-bromobenzylamine with isocyanate

過(guò)渡金屬催化的碳?xì)浠罨磻?yīng)不需要預(yù)先制備官能團(tuán)化的底物，反應(yīng)能夠從一些簡(jiǎn)單、易得的底物出發(fā)，構(gòu)建一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物，因而具有較高的原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性. 2011年，ZHU課題組報(bào)道了在一氧化碳高壓氣氛下，通過(guò)鈀催化碳?xì)滏I的羰基化反應(yīng)合成喹唑啉酮衍生物的方法(見圖 3)[15]，反應(yīng)同樣具有較高的普適性. 但該反應(yīng)以醋酸作為反應(yīng)溶劑，并使用銅粉作為氧化劑，降低了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性，易對(duì)環(huán)境造成污染.

圖3 鈀催化碳?xì)浠罨磻?yīng)合成喹唑啉酮衍生物Fig.3 Synthesis of quinazolinones via palladium-catalyzed C-H activation

1993年，WATANABE課題組報(bào)道了一氧化碳高壓氣氛下，釕或鉑首先催化還原底物(1)合成N-(2-硝基苯甲?；?酰胺，進(jìn)而通過(guò)分子間氮雜環(huán)化反應(yīng)合成喹唑啉酮衍生物的方法(見圖4)[16]. 在整個(gè)反應(yīng)中一氧化碳起到還原硝基的作用，反應(yīng)整體收率較高. 但該反應(yīng)需要在壓力為20 atm的一氧化碳?xì)夥障逻M(jìn)行，且底物(1)的合成也相對(duì)繁瑣.

圖4 釕或鉑催化合成喹唑啉酮衍生物Fig.4 Ruthenium-catalyzed or platinum-catalyzed synthesis of quinazolinones

2011年，ZHOU課題組報(bào)道了通過(guò)兩次銥催化氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，催化醇和鄰氨基苯甲酰胺反應(yīng)合成喹唑啉酮衍生物的方法(見圖 5)[17]，該方法簡(jiǎn)單、高效、反應(yīng)普適性較高，且收率也較高.

圖5 銥催化合成喹唑啉酮衍生物Fig.5 Iridium-catalyzed synthesis of quinazolinones

綜上所述，鈀、釕、銥等過(guò)渡金屬催化劑活性高，反應(yīng)條件溫和，收率高，在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛. 在已報(bào)道的此類喹唑啉酮的催化合成方法中，鈀催化的合成方法占有最高的比例. 現(xiàn)有的鈀催化合成方法，在喹唑啉酮衍生物羰基模塊的提供方面，一部分是用高壓一氧化碳?xì)怏w作羰基源，還有的是通過(guò)毒性較高的異氰酸酯作為羰基源，從該反應(yīng)對(duì)環(huán)境的影響以及工業(yè)應(yīng)用前景方面來(lái)說(shuō)存在缺陷. 此外，這類反應(yīng)大多需要加入復(fù)雜的有機(jī)膦配體，對(duì)配體的依賴性較高，也不利于工業(yè)化生產(chǎn).

2 銅催化劑

由于銅催化烏爾曼氮芳基化反應(yīng)的快速發(fā)展[18-21]，使一些合成工作者將目光瞄準(zhǔn)通過(guò)簡(jiǎn)單、易得、低毒、廉價(jià)的銅鹽作為催化劑，經(jīng)由烏爾曼氮芳基化反應(yīng)合成喹唑啉酮衍生物的方法. 目前已報(bào)道的銅催化喹唑啉酮衍生物的合成方法大體有兩類：一類是在氮?dú)庀拢忹u苯甲酸、鄰鹵苯甲酸酯、鄰鹵苯甲酰胺與脒、胍、酰胺經(jīng)由烏爾曼偶聯(lián)，進(jìn)一步在堿的作用下分子內(nèi)縮合脫去一分子水、氨或醇得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物(見圖6)[22-26]；另一類是在空氣中，鄰鹵苯甲酰胺與芐胺或氨基酸經(jīng)由烏爾曼氮芳基化偶聯(lián)，再相繼通過(guò)氧化脫氫與分子內(nèi)縮合得到目標(biāo)產(chǎn)物[27-28](見圖7).

圖6 銅催化烏爾曼偶聯(lián)和分子內(nèi)縮合合成喹唑啉酮衍生物Fig.6 Copper-catalyzed synthesis of quinazolinones via sequential coupling and intramolecular condensation

圖7 銅催化烏爾曼偶聯(lián)和氧化縮合合成喹唑啉酮衍生物Fig.7 Copper-catalyzed synthesis of quinazolinones via sequential coupling and oxidative condensation

近來(lái)，F(xiàn)U課題組報(bào)道了一種實(shí)用、高效銅催化一鍋合成咪唑/苯并咪唑喹唑啉酮衍生物的方法(見圖8)[29]. 該方法采用簡(jiǎn)單、易得的2-鹵-N-烷基取代的苯甲酰胺、2-氯-N-丙基吡啶-3-甲酰胺、咪唑和苯并咪唑衍生物作為起始原料，低毒、廉價(jià)的CuI/L-脯氨酸作為催化體系，經(jīng)濟(jì)實(shí)用、環(huán)境友好的氧氣作為氧化劑，合成了一系列咪唑喹唑啉酮衍生物，且收率較高. 咪唑喹唑啉酮衍生物具有抗過(guò)敏、抗病毒等非常重要的生物活性[30]，但該類雜化喹唑啉酮的合成方法報(bào)道較少，先前的一些合成方法大都步驟較長(zhǎng)，實(shí)用價(jià)值不高[30-31].

圖8 銅催化咪唑喹唑啉酮的合成Fig.8 Copper-catalyzed synthesis of imidazoquinazolinones

3 結(jié)語(yǔ)與展望

喹唑啉酮衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等方面的廣泛應(yīng)用使它的合成研究成為當(dāng)前的一個(gè)研究熱點(diǎn). 近些年來(lái)，過(guò)渡金屬催化的喹唑啉酮的合成方法取得了巨大的發(fā)展，基本實(shí)現(xiàn)了從簡(jiǎn)單底物出發(fā)進(jìn)行喹唑啉酮衍生物的高效合成. 今后的一個(gè)重點(diǎn)研究領(lǐng)域?qū)⑹腔谶^(guò)渡金屬催化的C-H或N-H活化反應(yīng)，從一些非官能化、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、容易得到的底物出發(fā)，在溫和條件下合成一系列生物活性較高、應(yīng)用前景廣闊的雜化喹唑啉酮衍生物.

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