王麗偉

(解放軍藝術(shù)學(xué)院院務(wù)部門(mén)診部，北京，100081)

IgA腎病在腎小球疾病中是較為常見(jiàn)的一種臨床病理綜合征，發(fā)病率可高達(dá)原發(fā)性腎小球腎炎疾病總數(shù)的25% ～33%[1]，研究表明約有1/3的IgA腎病患者會(huì)最終發(fā)展成為終末期腎功能衰竭[2]。臨床上主要表現(xiàn)為蛋白尿和反復(fù)發(fā)作性血尿，部分患者出現(xiàn)高血壓和腎功能不全[3]。發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制不明，目前推斷循環(huán)中免疫復(fù)合物沉積于系膜區(qū)可能是一個(gè)重要的原因。此種復(fù)合物通過(guò)激活補(bǔ)體、介導(dǎo)炎癥和自身免疫過(guò)程，在整個(gè)發(fā)病過(guò)程中涉及眾多的炎性因子;另外細(xì)胞介導(dǎo)的不伴體液免疫的致腎炎的過(guò)程也可能是發(fā)病的機(jī)制[4]。病理特點(diǎn)是腎小球系膜增生基質(zhì)增多、出現(xiàn)IgA為主的沉積物。Lee提出IgA腎病按病理變化分為5型[5]。IgA腎病預(yù)后情況與患者的臨床類型、腎活檢病理的改變輕重有著密切聯(lián)系。Lee氏Ⅱ級(jí)以下的輕型IgA腎病僅表現(xiàn)為少量蛋白尿或血尿、腎活檢病理?yè)p害輕微，患者預(yù)后較好，而Lee氏分級(jí)Ⅲ級(jí)以上診斷為重癥IgA腎病，有大量蛋白尿(＞1.0g/24 h)以及高血壓和腎活檢病理有袢壞死，新月體形成等病變大幅增加或腎小球硬化比例升高、同時(shí)腎小管受損、腎間質(zhì)纖維化較重，這些情況使得患者預(yù)后不佳，需給予積極治療，以改善預(yù)后[6－7]。

針對(duì)Lee氏III級(jí)以上的患者，可的松類激素治療可以減少蛋白尿和減低終末期腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[8]，目前較常用的治療方法采用激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物[9－10]，比如，采用潑尼松聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CYC)治療重癥IgA腎病患者可以提高緩解率[7，11]。由于IgA腎病發(fā)病主要是由于體內(nèi)T細(xì)胞失調(diào)、B細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)所致[4，12－13]，利用環(huán)磷酰胺、激素等藥物調(diào)節(jié) T 細(xì)胞和B細(xì)胞的免疫功能，對(duì)預(yù)后改善有很好的作用[12]。但其不良反應(yīng)發(fā)生率高，部分病例作用不明顯[3]?，F(xiàn)已有研究表明霉酚酸酯(MMF)可用于治療IgA腎病[14－15]。MMF的活性成分霉酚酸能夠選擇性抑制嘌呤代謝，能夠?qū)、B淋巴細(xì)胞增生進(jìn)行有效抑制同時(shí)對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)和白細(xì)胞向炎癥位點(diǎn)募集產(chǎn)生抑制。同時(shí)可增強(qiáng)對(duì)單核細(xì)胞增殖的抑制作用，其能夠誘導(dǎo)免疫細(xì)胞分化，進(jìn)一步減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)能夠直接抑制B淋巴細(xì)胞的增殖，從根本上阻斷抗體的生成，高效地降低黏附分子活性，使炎細(xì)胞滲出率減少，阻止內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞的增殖，所表現(xiàn)的腎毒性不明顯[16－17]。MMF與 CYC相比，在治療某些腎臟疾病，如狼瘡性腎炎患者時(shí)不僅臨床療效良好，而且不良反應(yīng)較少[18]。但目前尚無(wú)有關(guān)研究就MMF與CYC對(duì)于Lee分級(jí)Ⅲ級(jí)以上、重癥IgA腎病的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此，本研究通過(guò)對(duì)潑尼松聯(lián)合MMF結(jié)合中藥湯劑治療重癥IgA腎病的療效觀察，與潑尼松聯(lián)合CYC治療效果比較，進(jìn)而探討MMF結(jié)合中藥湯劑治療重癥IgA的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2006年1月至2010年1月在西京醫(yī)院腎臟內(nèi)科住院的重癥IgA腎病患者84例，經(jīng)腎活檢確診并符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中男性患者51例，女性患者33例，根據(jù)入院先后順序按隨機(jī)原則入組，分別給予潑尼松聯(lián)合MMF結(jié)合中藥湯劑治療(MMF組，n=42)，或采用潑尼松聯(lián)合CYC治療(CYC組，n=42)。其中MMF組患者中，男性患者24例，女性患者18例，年齡19.2～68.4歲，平均(39.8±3.81)歲。CYC組患者中，男性患者27例，女性患者15例，年齡21.1～61.7歲，平均(34.4±6.78)歲。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 1)年齡在18～70歲之間;2)病理指標(biāo):經(jīng)腎活檢病理被確診為IgA腎病，Lee分級(jí)為Ⅲ級(jí)以上;3)臨床指標(biāo):尿蛋白定量≥1.0 g/24 h、血肌酐＜ 267 μmol/L(3 mg/dl)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)年齡小于18歲或大于70歲;2)已懷孕女性或觀察期間有妊娠意向的女性;3)存在重度感染或免疫功能缺陷;4)存在紫癜性腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎或其他繼發(fā)性疾病;5)存在肝臟疾病或者肝功能不全;6)血肌酐＞267μmol/L(3mg/dl)或腎小球?yàn)V過(guò)率＜30 mL/min;7)入組前1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他免疫抑制劑治療。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者口服潑尼松0.8～1.0 mg/(kg·d)，6～8周后逐步減量至10 mg/d維持。

MMF組:誘導(dǎo)期劑量1.5 g/d，持續(xù)6個(gè)月;維持期劑量0.75～1.0 g/d，持續(xù)12個(gè)月。同時(shí)服用中藥湯劑調(diào)氣清熱，活血利濕方。組成為:柴胡12 g、黃芩12 g、枸杞子15 g、菊花10 g、白術(shù)20 g、白芍15 g，川芎15 g、生大黃8～15 g。濕熱顯著者，加用蒼術(shù)20 g、薏苡仁30 g、豬苓12 g、茯苓20 g;脾腎虛損顯著者，加黃芪 60 g、山藥15 g、黃精12 g、杜仲15 g、巴戟天15 g、山茱萸15 g。每日1劑，水煎服，并隨證加減。

CYC組:誘導(dǎo)期劑量為0.8～1.0 g/月，靜脈滴注，持續(xù)6個(gè)月;維持期劑量0.8～1.0 g/3月，持續(xù)12個(gè)月，總量8～10 g。其他治療:所有患者在無(wú)禁忌癥情況下均接受血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張受體抗劑(ARB)治療，對(duì)于高血壓者合并使用鈣拮抗劑，盡量控制血壓＜17/11 kpa(130/80 mmHg)，水腫明顯者加用利尿劑。部分患者同服用潘生丁等可抗血小板作用的藥物，對(duì)兩組比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

1.2.2 觀察指標(biāo) 對(duì)所有患者進(jìn)行為期18個(gè)月以上的隨訪，每月1次，對(duì)病情變化、不良反應(yīng)進(jìn)行觀察、記錄，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，監(jiān)測(cè)患者24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐、血漿白蛋白、內(nèi)生肌酐清除率、血漿總蛋白、三酰甘油、總膽固醇以及天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶變化情況。

1.2.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)估參考以前的研究并做了部分改動(dòng)[12]，完全緩解(CR)即24 h尿蛋白定量＜0.4 g/d，血清白蛋白＞35 g/L，腎功能表現(xiàn)穩(wěn)定;部分緩解(PR)即24 h尿蛋白定量下降程度超過(guò)了基礎(chǔ)值的50%，其腎功表現(xiàn)穩(wěn)定。無(wú)效(NR)即24 h尿蛋白定量下降比基礎(chǔ)值小至少50%，或在觀察期內(nèi)患者的血肌酐水平在原有基礎(chǔ)上升高50%以上，持續(xù)時(shí)間超過(guò)兩個(gè)月。有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量數(shù)據(jù)所采用的是(±s)來(lái)表示的，組間比較采用的是t檢驗(yàn)的方法，計(jì)數(shù)資料則用例數(shù)的百分率來(lái)表示，而組間的比較則是用卡方檢驗(yàn)的方法。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 接受治療前MMF組和CYC組患者在年齡、性別、血壓、24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿白蛋白水平、腎臟病程、腎損害臨床表現(xiàn)及腎臟病理改變等指標(biāo)方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 治療前患者體征比較

表2 霉酚酸酯及CYC治療治療后的影響

2.2 臨床療效 潑尼松聯(lián)合MMF結(jié)合中藥湯劑組完全緩解16例(38.1%)，部分緩解20例(47.6%)，總有效率85.7%，潑尼松聯(lián)合 CYC組完全緩解9例(21.4%)，部分緩解 17例(40.4%)，總有效率61.8%，潑尼松聯(lián)合MMF結(jié)合中藥湯劑組總有效率明顯優(yōu)于CYC組(P=0.013)。此外，潑尼松聯(lián)合MMF結(jié)合中藥湯劑治療組中有37例(88.1%)患者尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降＞50%，潑尼松聯(lián)合CYC治療組中則僅有26例(61.9%)患者尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降＞50%;MMF結(jié)合中藥湯劑治療組中僅有2例(4.8%)患者血肌酐上升超過(guò)治療基值50%，CYC治療組中則有7例(16.7%)患者血肌酐上升超過(guò)治療基值50%，(P＜0.05)。在整個(gè)研究觀察期內(nèi)，所有患者血壓均得到有效控制，兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化 詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

2.4 不良反應(yīng) MMF組治療半年后1例并發(fā)帶狀皰疹，1例在經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療后出現(xiàn)了上呼吸道感染并發(fā)癥，白細(xì)胞下降以及肝酶升高的現(xiàn)象沒(méi)有出現(xiàn)。CYC組不良反應(yīng)出現(xiàn)8例次，而3例在治療過(guò)程中出現(xiàn)了較明顯的惡心和嘔吐等一系列消化道癥狀。細(xì)菌性肺炎1例、帶狀皰疹1例、白細(xì)胞下降1例、肝酶升高以及脫發(fā)各出現(xiàn)1例。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 MMF組和CYC組不良反應(yīng)比較

3 討論

本研究結(jié)果表明，應(yīng)用潑尼松聯(lián)合MMF結(jié)合中藥湯劑或是潑尼松聯(lián)合CYC治療重癥IgA腎病均取得了一定的療效，但MMF組的總有效率高于CYC組而不良反應(yīng)少(P＜0.05)。MMF組治療半年后有1例并發(fā)帶狀皰疹，1例在經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療后出現(xiàn)了上呼吸道感染并發(fā)癥，白細(xì)胞下降以及肝酶升高的現(xiàn)象沒(méi)有出現(xiàn)。這與本研究所用MMF的初始劑量較小有一定的關(guān)系[19]。有學(xué)者認(rèn)為MMF治療腎小球疾病合理用藥劑量應(yīng)該在1.5～2.0g/d范圍內(nèi)，如果小于或是大于此范圍效果都不明顯，而且劑量過(guò)大還容易發(fā)生不良反應(yīng)。臨床經(jīng)驗(yàn)表明針對(duì)于中國(guó)患者1.5/d的初始劑量是最佳劑量，在治療中要把握好長(zhǎng)療效，慢減藥的原則。同時(shí)錯(cuò)開(kāi)兩種藥的減量時(shí)間防止對(duì)療效產(chǎn)生不良影響。

IgA腎病中醫(yī)屬“尿血”“尿濁”范疇，其重證多因氣血失和，濕熱內(nèi)聚，瘀血阻絡(luò)，血絡(luò)損傷而成，辨證以正虛為主，或虛中有實(shí)，或虛實(shí)錯(cuò)雜。故治療以調(diào)氣清熱，活血利濕為原則。方中柴胡辛平升發(fā)，舒利膽腑，暢達(dá)三焦，黃芩苦寒，清理郁積之火;菊花疏散上焦之熱;配白芍益陰柔肝，白術(shù)溫中健脾以化中焦之濕，枸杞子補(bǔ)腎益精，養(yǎng)肝補(bǔ)血，川芎配大黃行滯以活血，逐瘀散結(jié)，隨癥化裁，蒼術(shù)、薏苡仁、豬苓、茯苓等清利濕熱、淡滲水濕;黃芪、山藥、黃精、杜仲、巴戟天、山茱萸等健脾益腎。全方寒溫并用、攻補(bǔ)兼施，達(dá)氣化水行，血行脈內(nèi)，濕熱瘀毒祛除的作用。

經(jīng)過(guò)臨床18個(gè)月的治療，兩組患者24 h尿蛋白定量均有很大幅度的下降，但是聯(lián)合用藥MMF組效果要明顯的優(yōu)于CYC組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者血清白蛋白及總蛋白均較治療前升高(P＜0.05)，但MMF治療組患者血清膽固醇、三酰甘油較治療前明顯降低(P＜0.01)，而CYC治療組患者則無(wú)明顯變化。血脂變化是否能夠影響腎臟疾病一直是醫(yī)學(xué)界爭(zhēng)議的話題，但血脂的變化會(huì)影響到腎病患者的并發(fā)癥以及心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生及其預(yù)后卻是不爭(zhēng)的事實(shí)。同時(shí)更是會(huì)直接影響到腎病患者的生存質(zhì)量，目前尚不清楚MMF在重癥IgA腎病患者中降低血脂的機(jī)理，有待于更加深入的研究。

綜上，潑尼松聯(lián)合MMF結(jié)合中藥湯劑在臨床上治療重癥IgA腎病，中醫(yī)辨證施治，扶正祛邪，整體調(diào)節(jié)，作用緩慢持久，可長(zhǎng)期服用，配合西藥，取長(zhǎng)補(bǔ)短，充分發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，可起到提高療效，緩解病情，縮短療程，延緩或阻止腎衰的進(jìn)程。緩解率明顯高于潑尼松聯(lián)合CYC靜脈滴注療法，能更有效降低患者24 h尿蛋白定量，改善患者血脂和血漿白蛋白水平，維持患者腎功能穩(wěn)定，并且MMF不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于CYC療法。但MMF價(jià)格較高，因此其在臨床上的推廣應(yīng)用仍有待于進(jìn)一步深入探討。

[1]Donadio JV，Grande JP.Ig A nephropathy[J].New England Journal of Medicine，2002，347:738－748.

[2]Ponticeli C，Traversi L，F(xiàn)eliciani A，et al.Kidney transplantation in patients with IgA mesangial glomerulonephritis[J].Kidney International，2001，60:1948－54.

[3]Barratt J，F(xiàn)eehally J.IgA Nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2005，16:2088－2097.

[4]Donadio JV，Grande JP.IgA nephropathy[J].New England Journal of Medicine，2002，347:738－748.

[5]Lee HS，Lee MS，Lee SM，et al.Histological grading of IgA nephropathy predicting renal outcome:revisiting H.S.Lee’s glomerular grading system[J].Nephrol Dial Transplant，2005，20:342－348.

[6]Mera J，Uchida S，Nagase M.Clinicopathologic study on prognostic markers in IgA nephropathy[J].Nephron，2000，84:148－157.

[7]Ballardie FW Roberts IS:Controlled prospective trial of prednisolone and cytotoxics in progressive IgA nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2002，13:142－148.

[8]Samuels JA，Strippoli GF，Graig JC，et al.Immunosuppressive treatments for immunoglobulin A nephropathy:A meta－analysis of randomized controlled trials[J].Nephrology(Carlton)，2004，9:177－ 185.

[9]Roccatello D，F(xiàn)erro M，Cesano Giulio，et al.Steroid and cyclophosphamide in IgA nephropathy[J].Nephrol Dial Transplant，2000，15:833－835.

[10]Tsuruya K，Harada A，Hirakata，et al.Combination therapy using prednisolone and cyclophosphamide slows the progression of moderately advanced IgA nephropathy[J].Clinical Nephrology，2000，53:1－9.

[11]Tumlin JA，Lohavichan V，Hennigar R.Crescentic，proliferative IgA nephropathy:clinical and histological response to methylprednisolone and intravenous cyclophosphamide[J].Nephrol Dial Transplant，2003，18:1321－1329.

[12]Chen KJ，Cheng CH，Wu MJ，et al.Effect of corticosteroid and cyclophosphamide in IgA nephropathy patient with heavy proteinuria and/or moderate－ severe pathological changes[J].J Chin Med Assoc，2003，66:263－270.

[13]Eddy AA，Symons JM.Nephrotic syndrome in childhood[J].Lancet，2003，362:629－39.

[14]Maes BD，Oyen R，Claes K，et al.Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy:results of a 3－year prospective placebo－controlled randomized study[J].Kidney Int，2004，65:1842－ 1849.

[15]Tang S，Leung JC，Chan LY，et al.Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy[J].Kidney Int，2005，68:802－12.

[16]Chen X，Chen P，Cai g，et al.A randomized control trial of mycophenolate mofetil treatment in severe IgA nephropathy[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2001，82:796－ 801.

[17]Huang YH，Liu ZH，Huang HD，et al.Effects of mycophenolic acid on endothelial cells[J].Int Immunopharmocal，2005，5(6):1029－1039.

[18]Ong LM，Hooi LS，Lim TO，et al.Randomized controlled trial of pulse intravenous cyclophosphamide versus mycophenolate mofetil in the induction therapy of proliferative lupus nephritis[J].Nephrology，2005，10:504－510.

[19]Bullo B，Zdro，ewski Z，Rutkowski B.Mycophenolate mofetil(MMF)the rapeutic approach in patients with chronic glomerulonephritis(GN)[J].Kidney Int，2003，64(3):1139－ 1142.