王永鈞 何立群 孫 偉 魯 盈 王小琴 張佩青 魏連波 曹式麗 楊霓芝馬紅珍 高 菁0 李 平 陶筱娟 袁發(fā)煥 李 靖0 姚 晨 劉旭生

(1浙江中醫(yī)藥大學(xué)廣興醫(yī)院(杭州市中醫(yī)院)，杭州，310007;2上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院，上海，200021;3江蘇省中醫(yī)院，南京，210029;4湖北省中醫(yī)院，武漢，430061;5黑龍江省中醫(yī)研究院，哈爾濱，150036;6南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣州，510280;7天津中醫(yī)藥大學(xué)第一醫(yī)院，天津，300193;8廣東省中醫(yī)院，廣州，510120;9浙江省中醫(yī)院，杭州，310006;10北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700;11北京中日友好醫(yī)院，北京，100029;12杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院，杭州，310003;13第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院，重慶，400037;14北京大學(xué)第一醫(yī)院統(tǒng)計(jì)室，北京，100034)

慢性腎小球腎炎(Chronic glomerulone nephritis，CGN)是我國最常見的慢性腎臟病(Chronic kidney diseases，CKD)，也是導(dǎo)致終末期腎病(End－stage renal disease，ESRD)的主要原因。由于CGN發(fā)展至CKD3期及以后疾病進(jìn)展會(huì)加速，心腦血管并發(fā)癥顯著增多，為此我們選擇以CGN－CKD3期作為研究對象。近年來應(yīng)用中藥辨證論治或應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療CKD以保護(hù)腎功能的研究已有眾多文獻(xiàn)報(bào)告，但仍缺乏中藥辨證組方和ACEI兩者單用對CKD3期患者腎保護(hù)作用的多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)對照研究。為此我們開展了此項(xiàng)工作。

1 資料

研究方案根據(jù)浙江中醫(yī)藥大學(xué)廣興醫(yī)院(杭州市中醫(yī)院)、上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院三家國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)腎臟病重點(diǎn)學(xué)科的臨床經(jīng)驗(yàn)充分討論后擬定，并經(jīng)倫理委員會(huì)通過、研究對象簽署知情同意書。質(zhì)控及數(shù)據(jù)管理由世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)下屬立鼎公司作為第三方監(jiān)查、北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院統(tǒng)計(jì)室參與樣本量評估及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、并在中國臨床試驗(yàn)中心注冊。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 本項(xiàng)研究共有13家醫(yī)院參與。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):1)年齡18～65歲;2)診斷符合CGN－CKD3期(GFR30～59 mL/min);3)尿蛋白定量＜2.0 g/24 h;4)入組前未應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑(ACEI/ARB)，或雖曾應(yīng)用，但已經(jīng)過2周洗脫;5)經(jīng)基礎(chǔ)降壓(使用非ACEI/ARB)，血壓≤140/90mmHg。

排除標(biāo)準(zhǔn):1)妊娠或準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女;2)合并有心、腦、肝、肺、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病，或腫瘤、活動(dòng)性肺結(jié)核等消耗疾病的患者，乙肝e抗原陽性者，或腎移植術(shù)后患者;3)診斷不符合CGN－CKD3期或血色素＜8.0g/l者;4)患有精神病難以合作者;5)正參加其他臨床藥物試驗(yàn)者。

1.2 分組 由統(tǒng)計(jì)軟件隨機(jī)分配表分為中藥組(基礎(chǔ)治療+中藥辨證組方顆粒劑+苯那普利片模擬劑)，西藥組(基礎(chǔ)治療+中藥辨證組方模擬劑+苯那普利片，10 mg/d)。中藥組方的顆粒劑及其模擬劑均由江蘇省江陰天江藥業(yè)有限公司提供，苯那普利片由北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)。苯那普利模擬劑由杭州康恩貝制藥有限公司提供。

2 方法

2.1 基礎(chǔ)治療 1)飲食營養(yǎng);蛋白攝入量為0.6 g/(kg·d)，其中50%為高生物價(jià)蛋白，熱量攝入30～35 kcal/(kg·d);2)降壓;血壓 ＞140/90 mmHg時(shí)可使用除ACEI/ARB以外的抗高血壓藥物，如根據(jù)個(gè)體化原則選用鈣拮抗劑、β－阻滯劑等，降壓目標(biāo)值為125/75 mmHg;3)降脂:如血膽固醇增高可用阿托伐他汀，三酰甘油增高可用非諾貝特。

2.2 辨證論治

2.2.1 證候類型 腎氣陰(血)兩虛證(腎虛證)。主癥:腰酸乏力，或少許泡沫尿(尿蛋白定量＜0.5 g/24 h)。次癥:1)氣短懶言，2)易感冒，3)自汗，4)夜尿增多，5)手足心熱，6)目睛干澀，7)頭暈耳鳴，8)咽干咽痛，9)盜汗。

腎絡(luò)瘀痹證(瘀痹證)。主癥:尿血(指鏡下多形性紅細(xì)胞尿)。次癥:1)病久(≥3個(gè)月)，2)腰痛固定，3)舌下脈絡(luò)瘀滯，4)皮膚瘀斑、瘀點(diǎn)，5)肢體麻木，6)肌膚甲錯(cuò)。

風(fēng)濕擾腎證(風(fēng)濕證)。主癥:尿多泡沫(尿蛋白定量＞0.5 g/24 h～＜2.0 g/24 h)或肉眼血尿。次癥:1)水腫，2)腰困、重、痛，3)頭身、肌肉、肢節(jié)酸楚，4)皮膚濕疹、瘙癢，5)惡風(fēng)。

濕熱內(nèi)蘊(yùn)證(濕熱證)。主癥:舌苔黃膩。次癥:1)小便短赤、或尿澀而痛，2)口苦、黏膩，3)皮膚瘡瘍、癤腫，4)口干，渴不多飲。

凡符合證候主癥，或符合次癥2條以上(含2條)，即可確認(rèn)該證候的存在。

2.2.2 中藥組方 補(bǔ)益氣陰(血)方:生黃芪、太子參、當(dāng)歸、女貞子、主治氣陰(血)兩虛證。腎絡(luò)瘀痹方:積雪草、丹參、桃仁、制大黃。主治腎絡(luò)瘀痹證。祛除風(fēng)濕方:雷公藤、漢防己、鬼箭羽。主治風(fēng)濕擾腎證。清化濕熱方:虎杖、川連、土茯苓、六月雪。主治濕熱內(nèi)蘊(yùn)證。服法:藥證對應(yīng)，1日2次，每次1袋，開水沖服。

臨床研究時(shí)針對相應(yīng)證候，辨證施治，單一證候予單一組方，證候呈2～3聯(lián)時(shí)，可按中醫(yī)理、法、方、藥的整體觀和個(gè)體化原則，予相應(yīng)組方聯(lián)合使用。證候轉(zhuǎn)換，組方亦相應(yīng)轉(zhuǎn)換。

2.3 西藥 苯那普利片每日10 mg，于晨間餐后開水吞服。

2.4 中藥辨證組方模擬劑 由乳糖、糊精、食用色素、苦味劑制成顆粒劑，服法同中藥辨證組方。

2.5 苯那普利模擬片 由乳糖、淀粉糊精、羥甲淀粉鈉、淀粉漿、硬脂酸鎂制成片劑，服法同苯那普利片。

2.6 觀察指標(biāo)及療程 主要觀察指標(biāo)有臨床綜合療效評估、中醫(yī)癥狀、證候積分值、eGFR、CKD分期和腎生存率分析(以Scr上升＞50%為終點(diǎn)事件)，以及U－ Pro/24 h、U － Alb/Cr、Scr、Bun、UA、K+。安全性指標(biāo)有血、尿、大便常規(guī)、肝功能等。療程24周。

2.7 療效評估

2.7.1 中醫(yī)證候積分值評估 中醫(yī)證候積分值的計(jì)算，均按癥狀的輕、中、重程度，分別記2、4、6分，主癥記分加倍。主癥記分和次癥記分相加，即為該證候的積分值。統(tǒng)計(jì)二組證候積分值的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行中醫(yī)證候積分評估。

2.7.2 臨床綜合療效評估 臨床緩解:癥狀與體征完全消失，尿蛋白持續(xù)陰性、或24 h尿蛋白定量持續(xù)＜0.4 g/d，eGFR≥基值;顯效:癥狀與體征基本消失，24 h尿蛋白定量較基線下降≥50%，eGFR維持在基值水平(波動(dòng)≤5%);有效:與基值比較，24 h尿蛋白定量下降25% ～49%，GFR下降5% ～20%;無效:未達(dá)上述療效標(biāo)準(zhǔn)。

2.8 統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)采用SPSS18.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)及齊性檢驗(yàn)，如符合正態(tài)分布及方差齊性，則用方差分析，否則采用秩和檢驗(yàn)。生存分析采用kaplan－Meier方法統(tǒng)計(jì)，設(shè)定P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 一般情況 本項(xiàng)研究共錄入依從性好、試驗(yàn)期間未服禁止用藥，完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的符合方案(Per－protocol.PP)人群315例。中藥辨證與西藥苯那普利兩組患者在基線時(shí)的特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(見表1)

3.2 腎小球?yàn)V過率估算值 中藥組在治療24周時(shí)eGFR較基線時(shí)有明顯改善(P＜0.01)，與西藥組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表2。由此使CKD分期從 3期減輕至 2期者，中藥組 29例(18.40%)，西藥組11例(7.00%)。由CKD3期進(jìn)展至4期者，中藥組 12例(7.60%)，西藥組 27例(17.20%)，進(jìn)一步分析，在基線時(shí)有147例eGFR 45～59 mL/min的CKD3A期患者(中藥組75例，西藥組72例)和168例eGFR 30～44 mL/min的CKD3B期患者(中藥組83例、西藥組85例)，經(jīng)24周治療，其中中藥組12例，西藥組13例由3A期進(jìn)展至3B期;兩組各有1例由3A期進(jìn)展至4期;中藥組11例，西藥組26例由3B期進(jìn)展至CKD4期，提示穩(wěn)定和改善eGFR的作用中藥組較西藥組為好(P＜0.05)。

表1 二組患者基線時(shí)的一般情況(PP集)

表2 二組患者eGFR療效比較(mL/min，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

3.3 血肌酐、尿素氮、尿酸及血鉀 中藥組治后24周Scr降低，而西藥組反趨上升(P＜0.05或＜0.01)。其中治后Scr增高＞30%者，西藥組31例(19.7%)，中藥組13例(8.2%)。西藥組治后的Bun、K+亦較基線增高(P＜0.05或＜0.01)，而中藥組未有增高，詳見表3。

表3 二組患者Scr、Bun、UA、K+檢測結(jié)果(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

3.4 UPro/24 h及UAlb/Cr比值 西藥組的UPro/24 h及UAlb/Cr比值在治后均有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。中藥組在24周時(shí)UPro/24 h及UAlb/Cr比值均趨增高。不論與基線時(shí)比較，以及與西藥組的組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 二組治療前后UPro/24 h及UAlb/Cr比值(中位數(shù)，25%，75%)

3.5 療效分析 臨床綜合療效分析見表5，似以中藥組略優(yōu)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。中醫(yī)證候積分值(表6)與基線時(shí)比較兩組治后均有顯著改善(P＜0.01)。設(shè)Scr升高＞50%為終點(diǎn)事件，則中藥組到達(dá)終點(diǎn)事件3例(1.90%)、西藥組8例(5.10%)，生存分析詳見圖1，組間比較采用log rank檢測(P=0.13)，以中藥組生存率為好。

表5 二組患者綜合療效比較(%)

表6 二組患者中醫(yī)證候積分比較(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

圖1 生存分析圖

表7 二組患者治療過程中的不良反應(yīng)

3.6 不良反應(yīng) 兩組共出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)48例(表7)，西藥組32例，中藥組僅16例。除2例西藥組患者干咳難忍而中止觀察外其余病例程度均輕，且對癥處理后不良反應(yīng)消失，能繼續(xù)參與研究直至療程結(jié)束。

4 討論

近年來我國學(xué)者積極探索運(yùn)用中醫(yī)藥延緩早中期CKD的病情進(jìn)展，在實(shí)驗(yàn)研究、辨證思維、臨床療效和減少藥物不良反應(yīng)等方面，已取得不少可喜成效。如本項(xiàng)研究補(bǔ)益氣陰(血)方的黃芪、當(dāng)歸等，能抗腎纖維化，保護(hù)腎功能［1］，并發(fā)現(xiàn)這與促進(jìn)腎組織中肝細(xì)胞生長因子(HGF)表達(dá)、抑制 TGF－β、NF－κB、TNF－α和抗氧化損傷等機(jī)制有關(guān)［2－5］?；钛铕龇降姆e雪草、桃仁、制大黃等，能抑制腎小球系膜細(xì)胞增值、減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積、下調(diào)腎組織中Col－Ⅳ、FN、LN、TGF－β1和TIMP－1表達(dá)［6］。對UUO模型鼠能顯著抑制腎小管間質(zhì)骨架蛋白α－SMA、Vimentin的基因和蛋白表達(dá)，減輕腎間質(zhì)纖維化［7］。其有效組分積雪草苷及大黃素能抑制TNF－α誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞C3及TLR－4的過度產(chǎn)生、減輕腎臟的失控性炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到腎保護(hù)作用［8－9］。祛除風(fēng)濕方的雷公藤及其主要有效組分雷公藤甲素具有明確的抗炎和免疫抑制作用，對多種炎癥、自身免疫疾病具獨(dú)特療效，且能減輕腎小球足細(xì)胞損傷，減少蛋白尿［10］，其相關(guān)藥效、藥理、毒理已有眾多文獻(xiàn)報(bào)告。漢防己和以漢防己、黃芪為主藥的防己黃芪湯能有效促進(jìn)足細(xì)胞屏障功能的修復(fù)［11］。清熱化濕方的虎杖及其主要成分虎杖苷，對腎缺血再灌注損傷過程中產(chǎn)生的ICAM－1(即CD54)表達(dá)呈抑制作用，且能減輕血清中TNF－α含量，從而對腎結(jié)構(gòu)及功能起到保護(hù)［12］。更有學(xué)者發(fā)現(xiàn) CGNCKD3期患者，以及CGN中最常見的IgA腎病患者，從虛、瘀、風(fēng)濕論治，較之按原辨證方案論治取得更為優(yōu)良的臨床療效［13－14］。但從總體上看，中醫(yī)藥治療CKD的臨床研究還比較薄弱，為此我們開展本項(xiàng)工作，并在辨證思維上進(jìn)行了探索，對腎氣陰(血)兩虛、腎絡(luò)瘀痹、風(fēng)濕擾腎三個(gè)證候，重視“尿象”觀察，并結(jié)合尿液檢測賦予主癥客觀和量化的指標(biāo)，處方遣藥則以證候?yàn)閱卧M成簡練的小復(fù)方，每方僅3～4味中藥，這樣既利于辨證加減，又使之有一定的規(guī)范可循。從揭盲后13家醫(yī)院療效分析的可重復(fù)性，充分顯示經(jīng)過優(yōu)化的中醫(yī)辨證方案是可以應(yīng)用RCT這一嚴(yán)謹(jǐn)方法進(jìn)行臨床研究的。

研究結(jié)果顯示:158例中藥組患者治后，中醫(yī)證候積分值較基線明顯降低(P＜0.01)，綜合療效評估略優(yōu)于西藥組，但統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。中藥組患者Scr降低，eGFR增高(P＜0.01)。CKD分期有29例(18.4%)由3期減輕至2期，僅12例(7.6%)進(jìn)展至4期，較西藥組為優(yōu)(P＜0.01)。中藥組終點(diǎn)事件發(fā)生率僅1.90%，不良反應(yīng)少，治療中血尿酸、尿素氮、血鉀無明顯改變，無1例干咳發(fā)生，但減少尿蛋白的療效不理想。結(jié)合文獻(xiàn)及既往的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，我們認(rèn)為其療效與中藥組方中的黃芪、當(dāng)歸、積雪草、桃仁、制大黃、漢防己等的抗氧化、抗微炎癥、抗纖維化和調(diào)脂、抗凝等綜合作用和正確的辨證施治有關(guān)，且具有不依賴于減少尿蛋白的腎保護(hù)作用。這與Cho ME等觀察的一些現(xiàn)象相似，即治療雖然對減少尿蛋白并不理想，但能夠有效阻止 CKD的進(jìn)展［15］。

關(guān)于CKD，章次公、任繼學(xué)等老一輩著名的中醫(yī)學(xué)專家都認(rèn)定它即是《內(nèi)經(jīng)》在“奇病論”“風(fēng)論”“評熱病論”中稱之為“腎風(fēng)”的疾病。認(rèn)為其病因是風(fēng)、病位在腎［16］，在發(fā)生發(fā)展過程的不同階段可出現(xiàn)水腫、尿少、尿血以及腰脊酸痛、神倦懶言、多汗惡風(fēng)、納少、嘔惡、側(cè)臥則咳、脈弦等癥狀和體征。在病的晚期尚可出現(xiàn)“善驚、驚已心氣痿者死”等心腦病證與終點(diǎn)事件。近代中醫(yī)則發(fā)現(xiàn)尿泡沫增多是該病最常見的癥狀之一，它是緣由人體內(nèi)的蛋白質(zhì)這一精微物質(zhì)從尿中丟失增多的臨床現(xiàn)象，若進(jìn)一步檢測尿常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白排出量、尿微量蛋白，則能正確定性和定量，其病機(jī)與風(fēng)濕擾腎，腎失封藏，精微下泄有關(guān)［17］。所以祛除風(fēng)濕、固護(hù)腎氣是重要的治則。本文中藥組，具有風(fēng)濕擾腎證者108例(包括單一證及多聯(lián)證)，均加用祛除風(fēng)濕顆粒劑(雷公藤、漢防己、鬼箭羽)內(nèi)服，但治后發(fā)現(xiàn)不僅減少蛋白尿的作用不如我們在預(yù)試驗(yàn)及以往臨床應(yīng)用時(shí)明顯，而且與雷公藤有關(guān)的不良反應(yīng)，如肝功能異常、白細(xì)胞減少、月經(jīng)紊亂等亦極少見，后經(jīng)多次相關(guān)檢測證實(shí)，該顆粒劑內(nèi)未能檢測到雷公藤的主要有效成分——雷公藤甲素，這可能與雷公藤的原藥材質(zhì)量及炮制工藝有關(guān)。啟示中藥材的采購、中成藥生產(chǎn)及臨床應(yīng)用時(shí)，至少應(yīng)加強(qiáng)對主要中藥已知有效成分的質(zhì)量控制。

西藥組157例患者采用基礎(chǔ)用藥+苯那普利片10 mg/d治療。由于苯那普利是ACEI，所以在使用的初始階段，Scr會(huì)輕度升高，我國《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在腎臟病中正確應(yīng)用的專家共識(shí)》［18］認(rèn)為:“用藥頭兩個(gè)月血清肌酐(Scr)可輕度上升(升幅＜30%)，為正常反應(yīng)，勿停藥;但是，如果用藥過程中Scr上升過高(升幅 ＞30% ～50%)，則為異常反應(yīng)，應(yīng)停用ACEI?！北疚奈魉幗M患者經(jīng)應(yīng)用苯那普利24周后，24 h尿蛋白定量較基線有減少，尿白蛋白/肌酐比值亦有改善，但統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但與中藥組治后尿蛋白反增高比較，則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。苯那普利亦能顯著減少中醫(yī)證候的積分值(P＜0.01)。eGFR在苯那普利治療12周和24周時(shí)，均較基線時(shí)降低(P＜0.01)，與中藥組eGFR增高比較，差異都十分顯著(P＜0.01)，其中27例(17.2%)由CKD3期進(jìn)展至 4期，而減輕至 2期者僅 11例(7.00%)。關(guān)于Scr上升雖然大多數(shù)患者在正常反應(yīng)之內(nèi)，但有31例(19.70%)Scr升幅＞30%，屬異常反應(yīng)，其中8例(5.10%)Scr升幅＞50%，進(jìn)入本研究預(yù)設(shè)的終點(diǎn)事件。此外，該組治后血鉀與血尿素亦較基線時(shí)增高(P＜0.05～＜0.01)，值得關(guān)注。

以上研究顯示:基礎(chǔ)用藥+中藥辨證組方對CKD3期患者經(jīng)24周治療，能明顯改善證侯積分值，降低Scr，提升eGFR，有不依賴于減少尿蛋白的腎保護(hù)作用，尤其中藥辨證組方的不良反應(yīng)少，安全性大，深受患者歡迎，較之西藥苯那普利組，具有一定優(yōu)勢，并提示在此基礎(chǔ)上若能進(jìn)一步重視對中藥材及其炮制工藝的質(zhì)量控制，尚有望減少尿蛋白，進(jìn)一步提高臨床療效。但本項(xiàng)研究觀察期較短，其長期療效有待繼續(xù)探索。

致謝:向陳洪宇主任醫(yī)師，朱斌副主任醫(yī)師，以及13家醫(yī)院所有參與本項(xiàng)研究的全體同仁，對您們付出的辛勤勞動(dòng)和熱情支持，在此表示深切謝意!

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