成鋼衛(wèi)，羅麗敏，李水彬

（梅州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，廣東 梅州 514031）

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中，細(xì)菌性腦膜炎仍是致死的最主要原因。雖然近年來隨著衛(wèi)生條件的改善和疫苗的接種，細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)病率逐漸降低，但一些少見菌種的感染時(shí)有發(fā)生，同時(shí)細(xì)菌性腦膜炎常常由于其發(fā)病急驟，短期致命，或在治療過程中產(chǎn)生耐藥，病情遷延不愈，故細(xì)菌性腦膜炎的治療不容忽視。我國(guó)目前抗生素濫用明顯，細(xì)菌性腦膜炎病人通常在診所等最基層的醫(yī)療單位已經(jīng)開始應(yīng)用抗生素。本研究通過對(duì)已使用及未使用抗生素的細(xì)菌性腦膜炎病人腦脊液培養(yǎng)結(jié)果的對(duì)比，探討應(yīng)用抗生素前腦脊液培養(yǎng)在治療細(xì)菌性腦膜炎中的作用?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2004—2013 年，入住我院的細(xì)菌性腦膜炎病人136例，其中男82例，女54例；年齡15～58歲；病程1～10 d。細(xì)菌性腦膜炎根據(jù)腦脊液檢查結(jié)果、臨床表現(xiàn)、顱腦影像學(xué)表現(xiàn)及治療效果確診。所有病人均無嚴(yán)重的免疫性疾病、先天性心臟病，發(fā)病前無嚴(yán)重的肝腎功能障礙，排除顱腦外傷、手術(shù)、腰椎穿刺所造成的中樞感染。病人表現(xiàn)為不同程度的頭痛和（或）發(fā)熱，體溫36.3～40.1℃，32例存在意識(shí)障礙。所有病人的腦脊液標(biāo)本均行細(xì)菌培養(yǎng)，其中應(yīng)用抗生素前培養(yǎng)48例（用藥前培養(yǎng)組），應(yīng)用抗生素后培養(yǎng)88例（用藥后培養(yǎng)組）。兩組年齡、性別、病程、腦脊液壓力、腦脊液細(xì)胞數(shù)、腦脊液蛋白含量及意識(shí)障礙差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較（±s）

表1 兩組基線資料比較（±s）

組 別 n 年齡（歲）男性（例）意識(shí)障礙（例）腦脊液壓力（p／k Pa）腦脊液細(xì)胞數(shù)（ω／10 8·L－1）腦脊液蛋白含量（ρ／g·L－1）病程（t／d）用藥前培養(yǎng)組 48 24.9±10.0 34 8 2.42±0.46 20.95±17.90 1.90±1.43 3.5±2.1用藥后培養(yǎng)組 88 24.5± 9.5 63 24 2.33±0.44 25.28±20.63 2.27±1.49 3.6±2.3

1.2 治療方法

有意識(shí)障礙病人在經(jīng)濟(jì)條件許可情況下，首選美羅培南2.0 g靜脈滴注，每8 h用1次；其余病人在無藥敏試驗(yàn)結(jié)果前常規(guī)用頭孢曲松2.0 g靜脈滴注，每天1次。然后根據(jù)藥敏結(jié)果或病情調(diào)節(jié)用藥，所使用抗生素還包括苯唑西林、氯霉素、利福平、左旋氧氟沙星、萬古霉素、莫西沙星、頭孢他啶。

1.3 觀察指標(biāo)

主要觀察用藥前后腦脊液培養(yǎng)的陽(yáng)性率、菌種，兩組病人的死亡人數(shù)及住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用PPMS 1.5［1］軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，兩組間比較用χ2和t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性26例，其中腦膜炎雙球菌4例，肺炎克雷伯桿菌2例，葡萄球菌8例，豬鏈球菌1例，陰溝腸桿菌3例，大腸桿菌4例，蠟樣芽孢桿菌1例，變形桿菌1例，肺炎球菌2例。用藥后培養(yǎng)組腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性者0例，用藥前培養(yǎng)組腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性者26例（54%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝71.360，P＜0.01）。用藥前培養(yǎng)組有3例（6.3%）病人死亡，用藥后培養(yǎng)組有12例（13.6%）病人死亡，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.727，P＞0.05）。兩組共有15例病人死亡，故在計(jì)算平均住院時(shí)間時(shí)均剔除了死亡病例數(shù)。用藥前培養(yǎng)組平均住院時(shí)間為（16.3±1.9）d，用藥后培養(yǎng)組平均住院時(shí)間為（22.4±5.2）d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝6.006，P＜0.01）。

3 討 論

細(xì)菌性腦膜炎通常發(fā)病急驟，病死率高［2］。醫(yī)生傾向于第一時(shí)間內(nèi)盡快應(yīng)用抗生素，在以往的診療過程中，細(xì)菌性腦膜炎腦脊液培養(yǎng)很難有陽(yáng)性結(jié)果，目前一些研究也顯示培養(yǎng)陽(yáng)性率（2.9%）偏低，所以臨床上一度忽視了腦脊液培養(yǎng)的重要性［3］。但臨床工作中的一些偶然病例（考慮病毒性中樞感染，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性）卻逐漸糾正了我們的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低的原因很可能是培養(yǎng)前已應(yīng)用抗生素。本研究中未應(yīng)用抗生素前腦脊液培養(yǎng)結(jié)果顯示了很高的陽(yáng)性率，證實(shí)了我們的想法。所以，懷疑中樞感染病人未用藥前即行腦脊液培養(yǎng)應(yīng)作為一種常規(guī)執(zhí)行。

本研究結(jié)果還顯示，在未留取腦脊液樣本培養(yǎng)之前即應(yīng)用抗生素，病人的病程明顯延長(zhǎng)，故應(yīng)在應(yīng)用抗生素之前留取腦脊液標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。一旦應(yīng)用抗生素后再行腦脊液培養(yǎng)，培養(yǎng)陽(yáng)性率接近零，給以后的診斷及治療造成了極大的困難［4］。本研究培養(yǎng)顯示的致病菌與傳統(tǒng)致病菌有所差異，同時(shí)常見致病菌也有所不同（本研究以革蘭陽(yáng)性球菌較常見），可能與本研究入選人群年齡及樣本量偏少有關(guān)，也可能隨著近年抗生素的濫用，細(xì)菌性腦膜炎致病菌的種類及抗藥性發(fā)生了明顯的變化。本研究3例腦膜炎雙球菌感染病人（16～17歲），都是在疫苗接種后血清抗體明顯下降階段發(fā)病，而且藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)常規(guī)的磺胺類、青霉素、頭孢曲松均不敏感，對(duì)頭孢他啶及美羅培南等敏感。尤其是一些葡萄球菌首次培養(yǎng)結(jié)果顯示對(duì)頭孢曲松及萬古霉素敏感，但使用頭孢曲松治療數(shù)天后病人病情及腦脊液情況在好轉(zhuǎn)的情況下又復(fù)加重（提示耐藥菌優(yōu)勢(shì)繁殖）［3］，如果沒有初次藥敏試驗(yàn)結(jié)果的提示，以后如何應(yīng)用抗生素將成為極大的問題。同時(shí)，有些葡萄球菌感染所致的中樞感染，腦脊液表現(xiàn)很難與結(jié)核性腦膜炎的表現(xiàn)相鑒別［5］，而且利福平本身對(duì)一些革蘭陽(yáng)性球菌具有抗菌活性，如果在沒有腦脊液培養(yǎng)結(jié)果的情形下，這類感染的治療將更加令人困惑，病人到底是結(jié)核性還是細(xì)菌性腦膜炎，甚或是兩種細(xì)菌的混合感染，病人是單獨(dú)應(yīng)用萬古霉素還是聯(lián)合抗結(jié)核治療等諸多問題難以解決。

本文兩組病死率不同，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能為：對(duì)于一些危重病人我們開始就經(jīng)驗(yàn)性使用美羅培南；本研究納入病人數(shù)量較少，易造成統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏差。

近年來一些罕見細(xì)菌感染時(shí)常發(fā)生，而且其對(duì)常規(guī)抗生素不敏感，起病兇險(xiǎn)，可在短期內(nèi)致命。本研究豬鏈球菌2型感染病人［6］，手指被豬牙割傷后發(fā)病，24 h后病人意識(shí)障礙，經(jīng)培養(yǎng)證實(shí)為豬鏈球菌2型感染，積極抗感染治療后痊愈。另外1例蠟樣芽孢桿菌感染病人藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)喹諾酮類藥物敏感［7］，雖然這類藥物很少被用于中樞感染的治療，但病人用藥后病情明顯好轉(zhuǎn)，故用藥前腦脊液的培養(yǎng)在細(xì)菌性腦膜炎治療中的地位非常重要，必須給予足夠的重視。雖然目前腦膜炎的致病菌基本上對(duì)美羅培南或萬古霉素敏感，但上述藥物的價(jià)格昂貴，病人難以承受，而且上述藥物的濫用同樣可以導(dǎo)致耐藥菌的廣泛出現(xiàn)［3］。所以對(duì)于細(xì)菌性腦膜炎病人，及時(shí)在應(yīng)用抗生素前行腦脊液的培養(yǎng)可明顯提高腦脊液培養(yǎng)的陽(yáng)性率，為以后的治療明確方向，明顯縮短住院時(shí)間，應(yīng)作為一種規(guī)范常規(guī)執(zhí)行。

［1］周曉彬.醫(yī)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件PPMS 1.5在醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中的應(yīng)用價(jià)值［J］.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，47（6）：504－506.

［2］GOLDACRE M J，MAISONNEUVE J J.Mortality from meningococcal disease by day of the week：English national linked database study［J］.J Public Health（Oxf），2013［Epub ahead of print］.

［3］REZAEIZADEH G，POURAKBARI B，ASHTIANI M H.Anti microbial susceptibility of bacteria isolated fro m cerebrospinal fluids in an Iranian referral pediatric center，1998—2008［J］.Maedica（Buchar），2012，7（2）：131－137.

［4］WU H M，CORDEIRO S M，HARCOURT.Accuracy of real－time PCR，gram stain and culture for streptococcus pneumoniae，neisseria meningitidis and haemophilus influenzae meningitis diagnosis［J］.BMC Infect Dis，2013，13：26.

［5］JONGELING A C，PISAPIA D.Pearls and Oy－sters：tuberculous meningitis：not a diagnosis of exclusion［J］.Neurology，2013，80（4）：e36－39.

［6］BAENA I M，F(xiàn)ERNANDEZ C，SANCHEZ J.Streptococcus suis type 2：emerging pathogen producer of meningitis［J］.Rev Esp Qui mioter，2012，25（4）：293－294.

［7］HORII T，TAMAI K，NOTAKE S.Bacill us cereus bloodstream infection in a preter m neonate complicated by late meningitis［J］.Case Rep Infect Dis，2012，2012：358789.