吳 迪 鞏純秀 秦 淼

性發(fā)育異常(DSD)是指外生殖器與相應的染色體或性腺不一致的出生缺陷［1］。歐洲兒科內分泌協(xié)會(ESPE)在DSD的共識聲明中推薦使用新的命名和分類:①46，XY DSD，②46，XX DSD，③性染色體異常DSD。國內外對DSD性發(fā)育問題有較多的關注，對DSD病因分子學研究也較多，但對DSD的身高評價卻研究很少［2～4］，DSD中病因明確的疾病生長規(guī)律較為清楚，如46，XX DSD中的先天性腎上腺皮質增生癥(CAH)，性染色體異常DSD中Klinefilter綜合征、超雄綜合征(47，XYY等)及特納綜合征。而46，XY DSD中病因不明者占絕大多數(shù)［1］。對染色體核型為45，X/46，XY 的報道［2］，發(fā)現(xiàn)染色體異常和性腺異常對DSD患兒的生長緩慢均起到了一定的作用，在青春期不出現(xiàn)生長突增，相反表現(xiàn)為生長減慢，并通過隨訪發(fā)現(xiàn)青春期性激素替代治療對生長有積極意義。首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院(我院)于2009年對DSD開始進行系統(tǒng)觀察研究，建立DSD患兒門診檔案。本文回顧性分析不明原因DSD患兒就診時與身高狀況相關的臨床資料，為更進一步DSD患兒生長模式的研究積累臨床素材。

1 方法

1.1 DSD的診斷標準和分類 根據(jù)2006年Lawson Wilkins兒科內分泌協(xié)會(LWPES)和ESPE共同發(fā)表的性發(fā)育異常共識確定DSD的診斷標準和分類［1，5］。

1.2 病例納入和排除標準 ①2009年5月至2011年6月在我院內分泌科門診診斷為DSD的患兒;②排除明確診斷為CAH、Klinefilter綜合征、超雄綜合征(47，XYY等)及特納綜合征者;③排除遺傳靶身高異常者;④排除甲狀腺功能、胰島素樣生長因子(IGF-1)異常者;⑤排除肝腎功能和血脂異常者;⑥排除喂養(yǎng)障礙、營養(yǎng)不良患兒;⑦排除合并嚴重骨骼畸形影響身高者;⑧排除合并生長激素缺乏癥和小于胎齡兒。

1.3 資料提取 從門診建檔病例中截取與本文相關信息。①臨床資料:DSD患兒的出生史及其上溯三代之內相關家族史，母親孕產史，父母親身高;②外部畸形檢查:面部、肢體畸形和外生殖器畸形，并行外生殖器?？撇轶w(陰毛、陰莖牽長及直徑、尿道開口位置、測量睪丸容積、陰囊等);③染色體檢查;④B超檢查，包括腹部、盆腔和性腺;⑤體格發(fā)育中的身高;⑥人絨毛促性腺激素(HCG)激發(fā)試驗［6］:予肌肉注射HCG，完成注射后睪酮水平較注射前升高＞3.8 nmol·L-1(100 ng·dL-1)為反應良好。若反應不佳則進行延長試驗:予肌肉注射HCG，若完成注射后睪酮水平升高＞3.8 nmol·L-1為延長試驗反應良好，反之則為HCG反應不良;⑦骨齡;⑧肝功能、腎功能、血脂、甲狀腺功能和IGF-1;⑨智力水平評估:采用Gesell發(fā)育量表及韋氏兒童智力測查表進行智能評估。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料正態(tài)分布以±s表示，非正態(tài)分布以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，計數(shù)資料以百分比表示。(P＜0.05)為差異有統(tǒng)計學意義。身高以2005年中國2～18歲兒童青少年身高百分位數(shù)值表(簡稱身高數(shù)值表)為參照標準評價，即將每例患兒的實際身高參照該數(shù)值表后得出該患兒在正常兒童中的身高百分位數(shù)，然后統(tǒng)計相應百分位數(shù)的病例數(shù)和比例。原因不明DSD患兒身高與正常兒童身高構成比的比較采用四格表χ2檢驗。

2 結果

2.1 一般狀況 153例病因不明DSD患兒納入研究。初診時社會性別男128例，女25例。平均年齡(4.6±4.2)歲(42d至16歲10個月);≤3歲87例(56.9%)，＞3歲66例(43.1%)。101例手術前就診，52例手術后就診。15例(9.8%)有DSD家族史。19例(12.4%)母親孕期曾服孕酮類保胎藥。面部、肢體或內臟畸形17例(11.1%)，主要表現(xiàn)為腎臟畸形4例、先天性心臟病3例、小頭畸形2例、多指畸形2例、肛門閉鎖1例、先天眼瞼下垂伴斜視1例，Silver-Russel綜合征和Prader-Wili綜合征各2例。3例伴智能發(fā)育落后。DSD患兒骨齡/年齡(BA/CA)為(0.86±0.24)。

2.2 染色體與身高關系 134例病因不明DSD患兒行染色體檢查。46，XY占90.3%(121例)，性染色體異常占7.5%(10 例)，46，XX 占2.2%(3 例)。

2.2.1 46，XY DSD與身高關系 121例46，XY DSD患兒中，小陰莖合并尿道下裂39例(32.2%)，小陰莖合并睪丸異常19例(15.7%)，單純小陰莖18例(14.9%)，單純睪丸異常13例(10.7%)，單純尿道下裂9例(7.4%)，尿道下裂合并睪丸異常1例(0.8%)，小陰莖、尿道下裂和睪丸異常均有者14例(11.6%);另有8例外生殖器表型模糊，查體未見確切睪丸組織。

121例46，XY DSD患兒身高標準差分值(HtSDS)均數(shù)為(0.01±1.61);身高小于身高數(shù)值表P25者占38.0%(46例)，與正常兒童比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.039);身高小于身高數(shù)值表P50者占62.8%(76例)，與正常兒童比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.056)。

2.2.2 性染色體異常 DSD與身高關系 10例性染色體異常DSD患兒中，染色體異常的類型為:46，XY(7pdel)、47，XXY、46，XYinv(p11;q12)、45，XO/46，XY/47，XYY、49，XXXXY 和45，X/46，X mar/47*2Mar各 1 例;46，XX/46，XY和45，X0/46，XY各2例。性腺B超檢查為:雙側睪丸5例，雙向性腺(卵巢/睪丸發(fā)育異常)3例，右側隱睪、左側睪丸壞死已切除1例，右睪丸異位于左陰囊1例。

10例染色體異常DSD患兒HtSDS為(-0.52±2.23);身高小于身高數(shù)值表P25者占60.0%(6例)，與正常兒童比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.048);身高小于身高數(shù)值表P50者占70.0%(7例)，與正常兒童比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.766)。

2.2.3 46，XX DSD與身高關系 3例46，XX DSD患兒中，2例(表1例4和7)為卵巢/睪丸發(fā)育異常DSD，身高分別位于身高數(shù)值表P10～P25和P3～P10;1例為46，XX性反轉，身高位于身高數(shù)值表P25～P50。

2.3 HCG試驗反應與身高的關系 125例病因不明DSD患兒行HCG試驗。①HCG試驗反應良好78例，HtSDS為-4.48～4.42，身高小于身高數(shù)值表P25和P50者分別占32.0%(25例)和39.7%(31例);②HCG延長試驗反應良好14例，HtSDS為-2.72～5.14，身高小于身高數(shù)值表P25和＜P50者分別占50.0%(7例)和78.6%(11例);③HCG試驗反應不良33例，HtSDS為-2.65～3.00，身高小于身高數(shù)值表P25和P50者分別占45.4%(15例)和21.2%(7例)。上述3種不同HCG試驗結果的身高小于身高數(shù)值表P25比例差異無統(tǒng)計學意義(P=0.246)，但身高小于身高數(shù)值表P50比例差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。

2.4 雙向性腺DSD患兒的身高情況 8例雙向性腺DSD患兒染色體、B超(或病理)、骨齡、HCG試驗和身高情況見表1。HtSDS為(-1.41±1.89)。身高小于身高數(shù)值表P25和P50者分別占62.5%(5例)和87.5%(7例)，與正常兒童比較差異均無統(tǒng)計學意義(P分別為0.151和0.240)。

表1顯示8例雙向性腺DSD患兒7例行HCG試驗，例2和5 HCG標準試驗反應良好，染色體均為46，XY，患兒身高分別位于身高數(shù)值表P25～P50及P50～P75;5例為HCG試驗反應不良。2例小于身高數(shù)值表P3，2例位于身高數(shù)值表P3～P10，1例位于身高數(shù)值表P25～P50。

表1 8例雙向性腺DSD患兒的性染色體、B超(或病理)、骨齡、HCG試驗及身高情況Tab 1 Characteristics of ovotesticular DSDs(8 cases)

3 討論

目前僅有少數(shù)DSD有分子水平上的特異性診斷［6］，本文僅對DSD進行臨床分類，并未進行病因分子生物學研究。另外需要說明的是，本文所納入的DSD患兒均為因性發(fā)育異常就診，身高偏矮，面容無幼稚，IGF-1均正常，骨齡無顯著落后，不考慮GHD，故未行生長軸評價。目前DSD的病因除基因突變外，還與其他因素相關。有文獻報道尿道下裂DSD患兒有家族史者占4%～7%［7，8］。本研究中有家族史者占9.8%，提示家族遺傳在DSD發(fā)病中的作用。文獻報道［9，10］母親在孕前或孕期接觸過己烯雌酚、氯米芬等會影響胎兒的正常發(fā)育。孕期補充孕酮，尤其會妨礙睪酮的生成，或影響睪酮向雙氫睪酮轉化［11］。本研究中19例(12.4%)患兒母親在孕早期使用過孕酮類保胎藥，提示對于孕早期的先兆流產，使用孕酮類保胎藥，應警惕DSD的問題，但需要進一步大樣本或流行病學調查以確定。

本研究中134例進行了染色體檢查，以46，XY DSD為主(90.3%)，染色體異常 DSD 10例，僅有3例為46，XX DSD。提示性染色體異常和46，XX僅占病因不明DSD的少部分病因。本研究中46，XY DSD以各類小陰莖表現(xiàn)最多見，其中以小陰莖合并尿道下裂最多(32.2%)，其次為小陰莖合并睪丸異常(15.7%)。單純睪丸異常、尿道下裂及其與小陰莖合并的復雜現(xiàn)象均較少見。文獻報道大部分46，XY DSD病因不明，因為DSD除SRY基因突變外，睪丸決定因子亦與 DAX-1、SF-1、WNT4、SOX3、LHX9 及 FOG-2 等基因有關［6，12，13］。有報道 SF-1 基因雜合突變是 46，XY DSD(睪丸異常、小陰莖)較常見的病因［14，15］。

進一步分析身材矮小的相關因素，發(fā)現(xiàn)隱睪或睪丸發(fā)育不良、HCG試驗的反應與身高狀況有關，結果提示46，XY DSD患兒的身高與正常兒童相比，身高小于身高數(shù)值表P25和P50的比例明顯增高，即身高屬于正常偏矮的比例較多。在染色體異常或雙向性腺DSD患兒中，存在身高偏矮的現(xiàn)象，而且HtSDS水平較46，XY DSD更低。提示Y染色體以及睪丸發(fā)育異常可對身高起到一定的作用。

有文獻報道［3，4］，染色體核型異常、性腺發(fā)育不良及DSD患兒早期的性腺切除術后所致的完全性性激素缺乏，是導致 DSD患兒身材矮小的主要原因。Tosson等［2］和Chang等［3］報道了 45，X/46，XY DSD 患兒的矮身材情況，部分DSD患兒在嬰兒期即可表現(xiàn)為生長遲緩，在青春期生長減速，而不出現(xiàn)正常人群的生長突增現(xiàn)象。而青春期的生長不足可能與男性化不足有關。提示在適當時機給予適量的性激素替代治療對于DSD患兒的生長有促進作用。本課題組前期觀察十一酸睪酮治療小陰莖患兒的療效［16］，使用雄激素未對患兒身高產生不良影響，支持DSD小陰莖患兒性激素治療的觀點。同時本研究顯示DSD患兒多具有身高受損，且與睪酮產生受損相關，本文125例病因不明DSD患兒行HCG試驗，反應良好、延長試驗反應良好和反應不良患兒，身高小于身高數(shù)值表P50比例差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)，提示HCG試驗反應良好者(即睪酮產生能力較好)，身高小于身高數(shù)值表P50和P25的比例較低，提示睪丸發(fā)育、睪酮產生能力可能對嬰幼兒和兒童的生長起到了一定作用。睪酮從胎兒期就開始影響胎兒的體格生長，睪酮分泌不足可引起身材矮?。?，4，17］;HCG 試驗反應不良的DSD患兒睪酮受損帶來了對身高更為嚴重的影響，同時，此結果也為早期使用雄激素替代治療的合理性提出了佐證。

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