李沛函，韓雪萍，孫 政，王海濤，康鑫鑫

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科 鄭州 450052

食管癌是我國(guó)最常見的消化道惡性腫瘤之一，患者大多數(shù)為中老年人，術(shù)前常伴有營(yíng)養(yǎng)不良和代謝紊亂，循環(huán)和呼吸系統(tǒng)的合并癥相對(duì)較多，心、肺等重要器官的儲(chǔ)備功能下降，對(duì)手術(shù)和麻醉的耐受能力下降。食管癌根治術(shù)麻醉期間，由于單肺通氣、長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣、特殊的手術(shù)體位等原因會(huì)導(dǎo)致患者肺功能下降及炎性因子大量釋放，損傷肺和心臟等重要器官，影響手術(shù)預(yù)后[1-2]。鹽酸右旋美托咪定為新型高選擇性腎上腺素能受體激動(dòng)劑，研究[3]顯示其具有細(xì)胞保護(hù)和抗炎的作用。有關(guān)鹽酸右旋美托咪定對(duì)圍術(shù)期肺保護(hù)的研究較少，且觀點(diǎn)并不完全一致[4-5]。該研究擬觀察鹽酸右旋美托咪定對(duì)食管癌根治術(shù)患者圍術(shù)期肺功能及炎性反應(yīng)的影響，為該藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1病例選擇及分組選擇鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年2月至6月擬行食管癌根治術(shù)的患者60例，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，年齡50～73歲，體質(zhì)指數(shù)18.0～25.0 kg/m2，術(shù)前肺功能檢查正常，均無(wú)肝腎及內(nèi)分泌功能異常、高血壓、心動(dòng)過(guò)緩、心律失常、電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)精神疾病、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病和食物藥物過(guò)敏史等。患者術(shù)前未行放化療且戒煙8周以上，術(shù)前3周內(nèi)未用激素類、非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥等。將患者分為對(duì)照組(C組)、D1組和D2組3組(n=20)。該研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2麻醉方法入室前30 min靜脈注射鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg。入室后監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)血壓、心電圖和脈搏氧飽和度。局麻下行橈動(dòng)脈置管監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓，中心靜脈穿刺置管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓。3組患者麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg，順阿曲庫(kù)銨0.1 mg/kg。充分給氧去氮后，經(jīng)口明視置入左進(jìn)雙腔支氣管導(dǎo)管，均一次插管成功，接Omeda麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，設(shè)置潮氣量為6～8 mL/kg，呼吸頻率為15～18 min-1，吸呼比為12.0，吸入氧濃度為100%，維持氣道壓<30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。麻醉誘導(dǎo)后D1組和D2組分別以0.3和0.5 μg/(kg·h)的劑量靜脈泵入鹽酸右旋美托咪定，手術(shù)結(jié)束前30 min停止輸注；C組輸注等量生理鹽水。3組麻醉維持：均靶控輸注丙泊酚，血漿靶質(zhì)量濃度為3～5 mg/L，靜脈泵注瑞芬太尼0.15～0.20 μg/(kg·min)，間斷靜脈注射順阿曲庫(kù)銨0.05 mg/kg。術(shù)中使用腦電監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)大腦雙頻指數(shù)(BIS)，并根據(jù)BIS值調(diào)整藥物的輸注速度，維持BIS值于45～65。術(shù)中維持平均動(dòng)脈壓和呼吸頻率波動(dòng)不超過(guò)基礎(chǔ)值的20%。

1.3觀察指標(biāo)分別于麻醉誘導(dǎo)前(T0)、單肺通氣開始前(T1)、單肺通氣結(jié)束(T2)、關(guān)胸(T3)、術(shù)后24 h(T4)取橈動(dòng)脈血樣各1 mL，采用便攜式臨床血?dú)夥治鰞x(Abbott公司，美國(guó))行血?dú)夥治觯涗泟?dòng)脈血氧分壓，計(jì)算肺泡-動(dòng)脈氧分壓差和呼吸指數(shù)；于T1、T2、T3記錄潮氣量、氣道平臺(tái)壓、氣道峰壓和呼氣末正壓，計(jì)算肺有效順應(yīng)性。于T0、T3、T4時(shí)刻取橈動(dòng)脈血樣3 mL，置入EDTA抗凝試管，4 ℃下3 000 r/min離心10 min，取上清液，-80 ℃超低溫冰箱保存?zhèn)溆?，采用ELISA法測(cè)定血漿腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和人肺表面活性特異蛋白D(SP-D)的含量；記錄單肺通氣時(shí)間和出血量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0進(jìn)行分析。應(yīng)用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析比較3組患者不同時(shí)間呼吸力學(xué)指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)和血漿TNF-α、SP-D含量的差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般情況比較見表1。3組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、手術(shù)時(shí)間、單肺通氣時(shí)間和出血量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。

表1 3組患者一般情況的比較

2.2 3組患者不同時(shí)間動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)、呼吸力學(xué)指標(biāo)及血漿TNF-α、SP-D的比較見表2～4。

表2 3組患者不同時(shí)間動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較(n=20)

*：與T0時(shí)比較，P<0.05；#：與C組比較，P<0.05。

表3 3組患者不同時(shí)間呼吸力學(xué)指標(biāo)比較(n=20)

*：與T1時(shí)比較，P<0.05。

表4 3組患者不同時(shí)間血漿TNF-α、SP-D含量比較(n=20) μg/L

*：與T0時(shí)比較，P<0.05；#：與C組比較，P<0.05。

3 討論

研究[4]發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣時(shí)肺泡的過(guò)度擴(kuò)張和反復(fù)開放閉合所產(chǎn)生的切應(yīng)力以及局部肺的萎縮可誘發(fā)肺部的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。另外，單肺通氣可造成肺內(nèi)分流、氣道壓力升高、肺缺血再灌注損傷以及通氣比例失調(diào)等，同時(shí)也可導(dǎo)致多種炎性因子釋放而觸發(fā)全身炎癥反應(yīng)。由于炎癥反應(yīng)在致肺損傷中發(fā)揮重要作用，因此通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)改善圍術(shù)期食管癌根治術(shù)患者的肺功能是合理可行的策略，也是研究熱點(diǎn)之一。

TNF-α在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，這種由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子能引起腫瘤細(xì)胞壞死，同時(shí)具有對(duì)抗感染和免疫調(diào)節(jié)的作用，是炎癥早期最具影響的炎性介質(zhì)之一。Hofer等[3]在應(yīng)用盲腸結(jié)扎及穿孔所致的敗血癥小鼠模型中，應(yīng)用鹽酸右旋美托咪定后發(fā)現(xiàn)炎性因子如TNF-α表達(dá)下降，提高了敗血癥小鼠的存活率。該研究結(jié)果顯示單肺通氣后，C組血漿TNF-α含量明顯升高；而D1、D2組各時(shí)點(diǎn)的TNF-α均較對(duì)照組明顯下降，表明鹽酸右旋美托咪定對(duì)食管癌根治術(shù)中肺部炎性反應(yīng)有一定程度的抑制作用。

SP-D是肺表面活性特異蛋白的一種，其水平可以反映肺上皮細(xì)胞 SP-D的產(chǎn)生和細(xì)胞通透性。 Tasdogan等[6]用博來(lái)霉素復(fù)制了急性肺損傷模型，發(fā)現(xiàn)在注入博來(lái)霉素的第7～28天，模型動(dòng)物血漿SP-D增加。該研究結(jié)果顯示：C組患者在單肺通氣后血漿SP-D升高，而D1組和D2組血清SP-D升高幅度較C組明顯降低，可能是鹽酸右旋美托咪定抑制粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，從而減輕肺功能的損傷，但其具體機(jī)制尚不明確。

肺泡-動(dòng)脈氧分壓差和呼吸指數(shù)均是反映肺彌散功能的指標(biāo)，可較準(zhǔn)確地反映肺損傷的程度，其水平和肺損傷的程度呈正相關(guān)[7]。肺有效順應(yīng)性是反映肺組織彈性的指標(biāo)，肺表面活性物質(zhì)失活或丟失、肺不張、支氣管痙攣、分泌物阻塞、肺水腫等均會(huì)影響肺的有效順應(yīng)性[4]。該研究結(jié)果顯示，單肺通氣期間3組的肺泡-動(dòng)脈氧分壓差、呼吸指數(shù)均明顯升高，肺有效順應(yīng)性均降低，其中對(duì)照組變化最為明顯，而D2組變化最小，提示該組肺功能受損較輕，這可能與鹽酸右旋美托咪定通過(guò)發(fā)揮抗炎作用而減輕肺組織水腫和(或)降低肺表面活性物質(zhì)的活性或者生成有關(guān)[8]。

該研究中3組患者血漿TNF-α、SP-D、肺泡-動(dòng)脈氧分壓差和呼吸指數(shù)在術(shù)后24 h恢復(fù)至正常水平，提示鹽酸右旋美托咪定作為食管癌根治術(shù)患者的麻醉用藥，對(duì)患者肺功能的影響為暫時(shí)性的，對(duì)術(shù)后肺功能的恢復(fù)無(wú)明顯影響。同時(shí)，研究結(jié)果表明D2組抑制炎性反應(yīng)的效果較D1組明顯，提示鹽酸右旋美托咪定的抗炎作用可能與其劑量有關(guān)。該試驗(yàn)結(jié)果和鹽酸右旋美托咪定在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)的研究結(jié)果相吻合[5]。但是該研究缺少多中心、大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且僅局限于臨床觀察，對(duì)于鹽酸右旋美托咪定具體的抗炎機(jī)制未進(jìn)行更深入更系統(tǒng)的研究，需要在以后的研究中進(jìn)一步探討。

綜上所述，鹽酸右旋美托咪定能夠抑制食管癌根治術(shù)患者圍術(shù)期的炎性反應(yīng)，并改善肺功能。

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