劉玉霞, 趙軍峰, 曹偉娜, 楊 柳

(河南工程學院 材料與化學工程學院，河南 鄭州 450007)

Aldol反應是最有效的碳-碳鍵生成反應之一,其反應產物的特殊結構使其在天然產物和藥物合成中占有非常重要的地位.自List報道了L-脯氨酸能有效催化分子間直接不對稱Aldol反應以來，不對稱有機催化引起了人們的廣泛關注[1].近年來，許許多多脯氨酸衍生物被成功用于催化不對稱Aldol反應[2-5].其中，4-取代-L-脯氨酸衍生物的合成及應用尤為引人注目[6-7].另外，從綠色催化的角度出發(fā)，在水相中或含水介質中催化越來越受到人們的歡迎[8-9].但是，4-取代-L-脯氨酸衍生物類催化劑中4號碳原子的立體構型對催化性能的影響卻未見文獻報道.本設計合成了4號碳原子立體構型相反的4-(4’-甲基)苯磺酰氨基-L-脯氨酸催化劑1a-b，并且考察了所合成的催化劑在水相中對不對稱Aldol反應的催化性能(產率達93%，ee值高達99%).

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

試劑均為分析純或化學純.N,N-二甲基甲酰胺、吡啶均經干燥后按沸點蒸出.4-羥基-L-脯氨酸為晉州冀榮氨基酸有限公司提供的工業(yè)品，柱層析硅膠為上海五四化學試劑廠生產，薄層色譜硅膠為青島海洋化工廠生產的GF254.

熔點用XT5A顯微熔點測定儀測定，溫度計未經校正.比旋光度用Perkin Elmer341型旋光儀測定.紅外光譜用Thermo Nicolet IR200型紅外光譜儀測定，KBr壓片.核磁共振氫譜用Bruker DPX 400(400 MHz)型超導核磁共振儀測定，TMS為內標.高分辨質譜在Waters Micromass Q-Tof MicroTM高分辨質譜儀用電噴霧離子源測定.非對映體過量通過分析混合物的核磁共振氫譜獲得或直接分離獲得，對映異構體過量在室溫下用高效液相色譜測定，色譜系統(tǒng)由JASCO PU-1580智能型HPLC泵、JASCO UV-1575智能型紫外-可見檢測儀(或Syltech 500 泵和UV 500 version 4.1 紫外檢測儀)及手性柱(Chiralcel AD 4.6 mm × 250 mm或Chiralcel OD-H 4.6 mm × 250 mm)組成.

1.2 催化劑1a-b的合成

1.2.1 (2S, 4S)-N-芐氧羰基-4-氯-L-脯氨酸甲酯

取化合物2(3.4 g, 12.2 mmol)，用20 mL吡啶溶解，然后在冰浴下加入對甲苯磺酰氯(2.78 g,14.6 mmol),室溫下反應過夜，然后加熱到60 ℃反應10 h.反應完畢后直接濃縮反應體系，冰浴下向殘液中加入40 mL稀鹽酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取(30 mL×3),合并有機相，然后用飽和碳酸鈉水溶液洗滌有機相(30 mL×2),再用飽和氯化鈉水溶液洗滌(30 mL×2)，最后用水洗至水相pH值約等于7,然后分出有機相，并用無水硫酸鈉干燥0.5 h，過濾，濾液濃縮，得到黃色黏稠液體，然后過柱分離(乙酸乙酯/石油醚=1∶4～1∶2 梯度洗脫)，得到無色黏稠物2.6 g.

Yield 78%, IR (KBr, cm-1): 2 952, 1 755, 1 709, 1 415, 1 352, 1 266, 1 206, 1 166, 1 114, 1 034, 766, 699, 610; [α]D20：-36.8°, (c 1.27, EtOH);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.40～2.45 (m, 1H, H-3), 2.70～2.74 (m, 1H, H-3), 3.64～3.78 (s, 3H, OCH3), 3.71～3.73 (m, 1H, H-5), 3.99～4.04 (m, 1H, H-5), 4.38～4.41 (m, 1H, H-2), 4.46～4.53 (m, 1H, H-4), 5.06～5.22 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.31～7.37 (m, 5H, ArH); HR-MS (ESI): m/z cacld. for C14H17NO4Cl (M+H)+298.084 6, found 298.083 8.

1.2.2 (2S, 4R)-N-芐氧羰基-4-(4’-甲基-苯磺酰氧基)-L-脯氨酸甲酯

將化合物2(3.4 g, 12.2 mmol)用20 mL吡啶溶解，然后在冰浴下加入對甲苯磺酰氯(2.78 g, 14.6 mmol),室溫下反應過夜.反應完畢后直接濃縮反應體系，冰浴下向殘液中加入40 mL稀鹽酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取(30 mL×3)，合并有機相，然后用飽和碳酸鈉水溶液洗滌有機相(30 mL×2)，再用飽和氯化鈉水溶液洗滌(30 mL×2)，最后用水洗至水相pH值約等于7,然后分出有機相，并用無水硫酸鈉干燥0.5 h，過濾，濾液濃縮，得到黃色黏稠液體4.7 g，然后用15 mL無水乙醇重結晶，得到白色晶體3.0 g.

Yield 88%, mp 67～68 ℃, IR (KBr, cm-1):3 412, 3 036, 2 956, 1 759, 1 713, 1 597, 1 450, 1 419, 1 364, 1 266, 1 199, 1 178, 1 117, 1 054, 952, 905, 890, 753, 740, 555;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.15～2.21 (m, 1H, H-3), 2.41～2.59 (m, 1H, H-3), 2.41 and 2.43 (s, 3H, -Ar’CH3), 3.50 and 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.60～3.75 (m, 2H, H-5), 4.44～4.47 (m, 1H, H-2), 4.96～5.19 (m, 3H, H-4 and -OCH2Ph), 7.33～7.38 (m, 5H, Ph, 2H, Ar’), 7.73～7.78 (m, 2H, Ar’).

1.2.3 化合物4a-b的一般制備方法

將化合物3(5 mmol)溶于25 mL N, N-二甲基甲酰胺中，加入疊氮化鈉(1.3 g, 20 mmol)，加熱到60～70 ℃，反應2 h，然后加入25 mL水終止反應，然后用乙酸乙酯萃取體系(25 mL×2)，合并有機相，用水返萃取(20 mL×2)，除去N, N-二甲基甲酰胺，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥0.5 h，過濾，濾液濃縮，得到淺黃色透明液體1.45 g，產率為95%.

(2S, 4R)-N-芐氧羰基-4-疊氮-L-脯氨酸甲酯(4a)：IR (KBr, cm-1):3 426, 2 956, 2 108, 1 754, 1 709, 1 576, 1 452, 1 391, 1 204, 1 191, 1 133, 1 051, 772, 694, 567;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.22～2.25 (m, 1H, H-3), 2.43～2.47 (m, 1H, H-3), 3.57～3.60 (m, 1H, H-5), 3.77～3.82 (m, 1H, H-5), 3.64 and 3.77 (s, 3H, -OCH3), 4.19 (m, 1H, H-4), 4.43～4.52 (m, 1H, H-2), 5.05～5.21 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.26～7.37 (m, 5H, Ph); MS (ESI): m/z cacld. for C14H17N4O4(M+H)+305.1, found 304.6.

(2S, 4S)-N-芐氧羰基-4-疊氮-L-脯氨酸甲酯(4b)：IR (KBr, cm-1):3 426, 2 956, 2 108, 1 754, 1 709, 1 576, 1 452, 1 391, 1 204, 1 191, 1 133, 1 051, 772, 694, 567;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:2.18～2.44 (m, 2H, H-3), 3.56 and 3.78 (s, 3H, -OCH3), 3.58～4.10 (m, 2H, H-5), 4.21～4.24 (m, 1H, H-4), 4.38～4.51 (m, 1H, H-2), 5.01～5.22 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.29～7.37 (m, 5H, -Ph); MS (ESI): m/z cacld. for C14H17N4O4(M+H)+305.1, found 304.6.

1.2.4 化合物5a-b的一般制備方法

將化合物4(1.45 g, 5 mmol)溶于25 mL四氫呋喃中，然后向其中加入三苯基磷(2.62 g, 10 mmol)和水(0.18 mL, 10 mmol)，加熱回流6 h.然后濃縮反應體系，在冰浴下向殘液中加入0.1 mol/L的鹽酸水溶液調pH值小于3，充分震蕩后過濾，濾液用乙醚萃取(30 mL×2),分出水相，水相用碳酸鈉中和，調pH值大于8，然后水相用二氯甲烷萃取(30 mL×3),合并有機相，用無水硫酸鎂干燥過夜，過濾，濾液濃縮，得到淺黃色黏稠液體1.2 g，產率為86%.

(2S, 4R)-N-芐氧羰基-4-氨基-L-脯氨酸甲酯(5a)：IR (KBr, cm-1):3 374, 3 386, 3 033, 2 952, 2 886, 1 747, 1 704, 1 498, 1 418, 1 356, 1 204, 1 170, 1 112, 769, 751, 699; [α]D20：43.0 ( c 1.34，EtOH);1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.99～2.19 (m, 2H, H-3), 3.21～3.22 (m, 1H, H-4), 3.56～3.76 (s, 3H, -OCH3), 3.69～3.81 (m, 2H, H-5), 4.44～4.51 (m, 1H, H-2), 5.01～5.21 (m, 2H, -OCH2Ph), 7.27～7.36 (m, 5H, Ph); HR-MS m/z: calcd. For C14H19N2O4(M+H)+ 279.1345, found 279.1336.

(2S, 4S)-N-芐氧羰基-4-氨基-L-脯氨酸甲酯(5b)：IR (KBr, cm-1):3 374, 3 386, 3 033, 2 952, 2 886, 1 747, 1 704, 1 498, 1 418, 1 356, 1 204, 1 170, 1 112, 769, 751, 699; [α]D20=-23.2° (c1.18, EtOH);1H NMR (CDCl3, ppm): δ=1.83～1.89 (1H, m, H-3), 2.42～2.48 (1H, m, H-3), 3.31～3.37 (1H, m, H-5), 3.56～3.57 (1H, m, H-5), 3.70～3.79 (1H, m, H-4), 3.59 and 3.77 (3H, s, -OCH3), 4.33～4.41 (1H, m, H-2), 5.02～5.20 (2H, m, -OCH2Ph), 7.28～7.37 (5H, m, Ph); HR-MS m/z: calcd. For C14H18N2O4(M+H)+ 279.134 5,found 279.133 3.

1.2.5 化合物6a-b的一般制備方法

將化合物5(0.84 g，3.0 mmol)用10 mL二氯甲烷溶解，并加入2 mL三乙胺，然后在冰浴下加入對甲苯磺酰氯(0.86 g，4.5 mmol)，室溫攪拌3 h，然后濃縮體系，加入乙酸乙酯，依次用1 md/L的HCl、飽和食鹽水、蒸餾水洗滌至中性，有機相用無水硫酸鈉干燥.然后過濾、濃縮，過柱分離(乙酸乙酯/石油醚=1∶3～1∶1梯度洗脫).

(2S, 4R)-N-芐氧羰基-4-(4’-甲基苯磺酰胺基)-L-脯氨酸甲酯(6a)：IR (KBr, cm-1): 3 254, 3 033, 2 954, 1 747, 1 708, 1 420, 1 352, 1 209, 1 161, 1 091, 914, 766, 699, 667; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.09～2.24 (m, 2H, H-3), 2.41 and 2.43 (s, 3H, -ArCH3), 3.24～3.28 (m, 1H, H-5), 3.62～3.69 (m, 1H, H-5), 3.55 and 3.71 (s, 3H, -OCH3), 3.92～3.96 (m, 1H, H-4), 4.34～4.42 (m, 1H, H-2), 4.96～5.16 (m, 3H, -OCH2Ph and TsNH-), 7.25～7.37 (m, 7H, -Ph and Ar’), 7.72～7.743 (d, 2H, J=6.4, Ar’).

(2S, 4S)-N-芐氧羰基-4-(4’-甲基苯磺酰胺基)-L-脯氨酸甲酯(6b)：IR (KBr, cm-1): 3 261, 3 033, 2 954, 1 748, 1 708, 1 419, 1 355, 1 209, 1 162, 1 091, 914, 768, 700, 666; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.82～1.97 (m, 1H, H-3), 2.27～2.38 (m, 1H, H-3), 2.40 and 2.43 (s, 3H, -ArCH3), 3.39～3.57 (m, 2H, H-5), 3.60 and 3.77 (s, 3H, -OCH3), 4.03 (m, 1H, H-4), 4.27～4.32 (m, 1H, H-2), 4.99～5.16 (m, 2H, -OCH2Ph), 5.69～5.85 (m, 1H, TsNH-), 7.29～7.36 (m, 7H, Ph and Ar’), 7.71～7.73 (d, 2H, J=8.0, Ar’).

1.2.6 化合物1a-b的一般制備方法

將化合物6溶于10 mL四氫呋喃中，并加入5 mL 10%的NaOH水溶液，室溫攪拌5 h.然后濃縮體系，用1 mol/L HCl調節(jié)pH值小于3，然后用乙酸乙酯萃取(15 mL×3)，合并有機相，依次用飽和食鹽水、蒸餾水洗滌至中性，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮.然后溶于150 mL乙醇中，加入20% Pd/C (0.1 g)，室溫下于3 atm催化氫化4 h，乙醇中重結晶得白色固體.

(2S, 4R)-4-(4’-甲基苯磺酰胺基)-L-脯氨酸(1a)：mp 244～246 ℃;[α]D20：-28.7°, (c 0.52, EtOH); IR (KBr, cm-1):3 416, 3 147, 2 922, 1 625, 1 448, 1 389, 1 331, 1 159, 1 091, 816, 713, 670;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.98 (m, 1H, H-3), 2.35 (m, 1H, H-3), 2.40 (s, 3H, -ArCH3), 2.71 (m, 1H, H-5), 3.18 (m, 2H, H-5), 3.61 (m, 1H, H-4), 3.74 (m, 1H, H-2); HR-MS (ESI): m/z cacld. for C12H17N2O4S (M+H)+307.072 3, found 307.072 5.

(2S, 4S) -4-(4’-甲基苯磺酰胺基)-L-脯氨酸(1b)：mp 261～262 ℃;[α]D20：+8.4°, (c 0.52, EtOH); IR (KBr, cm-1):3 416, 3 147, 2 922, 1 625, 1 448, 1 389, 1 331, 1 159, 1 091, 816, 713, 670; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.90 (m, 2H, H-3), 2.39 (s, 3H, -CH3), 2.83 (m, 1H, H-5), 3.20 (m, 1H, H-5), 3.52 (m, 1H, H-4), 3.70 (m, 1H, H-2); HR-MS (ESI): m/z cacld. for C12H17N2O4S (M+H)+307.072 3, found 307.071 6.

1.3 催化直接不對稱Aldol反應通法

將0.33 mmol取代苯甲醛溶于指定量的酮中，加入指定量的催化劑和H2O，在指定溫度下攪拌反應，TLC跟蹤反應.反應完畢，加入飽和NH4Cl溶液10 mL，用乙酸乙酯萃取(10 mL×3)，有機相用無水MgSO4干燥，過濾后減壓除去溶劑，殘余物經薄層色譜分離提純(展開劑為石油醚/乙酸乙酯).產率以分離后產率計，對映選擇性由手性HPLC測定.

1.3.1 2-(羥基-(4-硝基苯基)-甲基)-環(huán)己酮1H NMR (CDCl3) δ:syn-isomer: 1.50～1.88 (m, 5H), 2.09～2.15 (m, 1H), 2.37～2.52 (m, 2H), 2.62～2.66 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 5.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H); anti-isomer: 1.36～1.44 (m, 1H), 1.51～1.73 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 2.10～2.15 (m, 1H), 2.33～2.46 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.57～2.63 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 4.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H); HPLC (for anti-isomer): Chiralcel OD-H, UV 254, i-PrOH/Hexane = 5/95, flow rate 1.0 mL/min, tR29 min (major), tR45 min (minor).

1.3.2 2-(羥基-(2-硝基苯基)-甲基)-環(huán)己酮1H NMR (CDCl3) δ:syn-isomer: 1.53～1.87 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 2.42～2.47 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 5.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H); anti-isomer: 1.61～1.87 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 2.34～2.47 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 5.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H); HPLC (for anti-isomer): Chiralcel OD-H, UV 254, i-PrOH/Hexane = 5/95, flow rate 1.0 mL/min, tR17 min (major), tR21 min (minor).

1.3.3 2-(羥基-(4-氯苯基)-甲基)-環(huán)己酮1H NMR (CDCl3) δ:syn-isomer: 1.42～2.11 (m, 6H), 2.32～2.45 (m, 2H), 2.53～2.56 (m, 1H), 3.05 (s, 1H), 5.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H); anti-isomer: 1.27～1.31 (m, 1H), 1.53-1.82 (m, 4H), 2.07～2.11 (m, 1H), 2.35～2.56 (m, 3H), 4.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H); HPLC (for anti-isomer): Chiralcel OD-H, UV 220, i-PrOH/Hexane = 5/95, flow rate 1.0 mL/min, tR14 min (major), tR22 min (minor).

1.3.4 2-(羥基-(3-硝基苯基)-甲基)-環(huán)己酮1H NMR (CDCl3) δ: syn-isomer: 1.48～2.10 (m, 6H), 2.33～2.48 (m, 2H), 2.62～2.66 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 5.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 ( d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); anti-isomer: 1.33～2.10 (m, 6H), 2.32～2.48 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 4.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.15 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); HPLC (for anti-isomer): Chiralcel OD-H, UV 254, i-PrOH/Hexane = 5/95, flow rate 1.0 mL/min, tR24 min (major), tR36 min (minor).

2 結果與討論

2.1 催化劑1a-b的合成

以4-羥基-L-脯氨酸為原料合成了非對映異構體4-(4’-甲基)苯磺酰氨基-L-脯氨酸催化劑1a-b，合成路線如圖1所示.4號碳原子的立體化學在第一步與對甲苯磺酰氯的反應中通過反應條件差異得到控制.在加熱條件下，可能經歷了兩次親核取代反應，故4號碳原子的立體結構發(fā)生了翻轉,如圖2所示.

圖1 非對映體催化劑1a-b的合成Fig.1 Synthesis of the catalysts 1a-b

圖2 可能的反應歷程Fig.2 Probable reaction mechanism

試劑與條件:(ia) TsCl,pyridine,70 ℃;(ib) TsCl,pyridine,r.t;(iv) NaN3,DMF,65 ℃;(v) P(Ph)3,THF,reflux;(vi) TsCl,Et3N,CH2Cl2,r.t;(vii) ①10% NaOH aq./THF;r.t ②H2,Pd/C,EtOH.

2.2 Aldol 反應

為了考察非對映體1a-b中4號碳原子的立體構型對催化結果的影響，研究了它們在水相中對取代苯甲醛與環(huán)己酮的不對稱直接Aldol反應的催化性能，催化結果見表1.從表1可以看出，催化劑1a和1b在水相中均能很好地催化反應，產率和非對映選擇性分別高達93%和94∶6，而且對映選擇性高達99%.另外，雖然催化劑1a和1b的4位立體構型相反，但無論是在催化活性上還是在催化選擇性上，兩者的催化結果沒有很大差異.

表1 催化劑1a-b水相中催化取代苯甲醛與環(huán)己酮的Aldol反應Tab.1 Direct aldol reaction of cyclohexanone with aldehyde catalyzed by 1a-b in water at room temperature

a：分離產率； b：順/反比通過1H NMR確定； c：ee值用高效液相色譜、OD-H柱測定.

3 結論

以廉價易得的反式4-羥基-L-脯氨酸為原料，設計合成了非對映體脯氨酸衍生物催化劑1a-b，并通過IR,1H NMR,HR-MS等對中間產物和目標產物的結構進行了表征.考察了催化劑1a-b水相中催化分子間的不對稱直接Aldol反應的性能，結果表明所合成的催化劑均能很好地催化環(huán)己酮與芳香醛的不對稱直接Aldol反應，這兩種催化劑對取代芳香醛與環(huán)己酮的反應均有很好的催化性能(ee值高達99%).

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