于倩倩 劉 穎 藺紅靜 于振香 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春 130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以炎癥為核心的、多因素構(gòu)成的疾病，慢性炎癥是COPD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。許多研究顯示，有個(gè)體易感性的人群在受到吸煙、感染、職業(yè)粉塵、某些化學(xué)物質(zhì)、空氣污染等因素刺激后，造成氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管發(fā)生慢性炎癥，使巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等炎癥細(xì)胞活化，釋放多種炎癥介質(zhì)，包括白三烯 B4(LTB4)、IL-8、TNF-α 等〔1〕。短暫而局限的炎癥介質(zhì)釋放對機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)作用，但長期而廣泛的炎癥介質(zhì)釋放對機(jī)體產(chǎn)生損害作用，造成肺組織結(jié)構(gòu)破壞和(或)促進(jìn)中性粒細(xì)胞炎癥反應(yīng)。本研究通過測定慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者霧化吸入糖皮質(zhì)激素前后的血清及誘導(dǎo)痰中IL-8和TNF-α水平變化，探討霧化吸入糖皮質(zhì)激素對AECOPD患者炎癥介質(zhì)IL-8和TNF-α水平的影響及COPD的發(fā)病機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 研究對象 (1)對照組：共20例，男10例，女10例，平均年齡(55±6)歲，為吉林大學(xué)第一醫(yī)院體檢中心體檢的健康志愿者。(2)46例AECOPD患者為在吉林大學(xué)第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院、并明確診斷為AECOPD(肺功能Ⅱ級和Ⅲ級)的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》〔1〕。分為兩組，即非吸入組和吸入組。非吸入組22例，男11例，女11例，平均年齡(56±8)歲;接受抗炎、多索茶堿等常規(guī)治療;療程為2 w。吸入組24例，男12例，女12例，平均年齡(56±7)歲;在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予糖皮質(zhì)激素(布地奈德混懸液2 mg+0.9%氯化鈉注射液2 ml)，每日2次經(jīng)高壓氧驅(qū)動(dòng)霧化吸入;療程為2 w。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對象在入選前進(jìn)行肺功能測定，記錄第1秒鐘用力呼氣容積(FEV1)、第1秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比，第1秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入選前1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過全身或吸入糖皮質(zhì)激素;②并發(fā)慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭和肺性腦病者;③有嚴(yán)重心、肝、腎、內(nèi)分泌及其他肺疾病;④有糖皮質(zhì)激素使用禁忌證者;⑤未按研究方案完成者。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 肺功能測定 所有研究對象在入選前進(jìn)行肺功能測定，記錄FEV1、第一秒鐘用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值的百分比，F(xiàn)EV1/FVC。按肺功能指標(biāo)將所有研究對象分為對照組(FEV1/FVC＞70%)、非吸入組和吸入組，吸入組與非吸入組肺功能指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。

1.2.2 細(xì)胞因子的檢測 采用細(xì)胞因子IL-8和TNF-α的ELISA試劑盒(上海西唐生物科技有限公司)，分別測定對照組、非吸入組和吸入組治療前后的外周靜脈血和誘導(dǎo)痰中細(xì)胞因子IL-8和TNF-α水平。

2 結(jié)果

2.1 血清中IL-8、TNF-α水平比較 治療前非吸入組和吸入組患者血清中IL-8、TNF-α水平明顯高于對照組(P＜0.05)。治療后非吸入組和吸入組患者血清中IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降(P＜0.05)，但仍略高于對照組。治療后非吸入組和吸入組患者血清中IL-8、TNF-α水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見表1。

表1 各組血清IL-8、TNF-α水平比較(s)

表1 各組血清IL-8、TNF-α水平比較(s)

與對照組比較：1)P＜0.05，與治療前比較：2)P＜0.05;表2同

組別 n 時(shí)間 IL-8(pg/ml)TNF-α(pg/ml)21.43±9.76 30.76±8.47非吸入組 22 治療前 42.88±8.621) 69.86±16.371)治療后 28.55±7.672) 33.84±9.262)吸入組 24 治療前 44.29±7.931) 67.84±12.681)治療后 27.65±8.262) 32.03±8.952)對照組 20 治療前

2.2 誘導(dǎo)痰中IL-8、TNF-α水平比較 治療前非吸入組和吸入組患者誘導(dǎo)痰中IL-8、TNF-α水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。治療后非吸入組和吸入組患者誘導(dǎo)痰中IL-8、TNF-α水平較治療前明顯下降(P＜0.05)。且治療后兩組間比較吸入組下降更為明顯(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后誘導(dǎo)痰IL-8、TNF-α水平(s)

表2 兩組患者治療前后誘導(dǎo)痰IL-8、TNF-α水平(s)

組別 n 時(shí)間 IL-8(pg/ml)TNF-α(pg/ml)非吸入組 22 治療前58.49±11.28 98.27±18.48治療后 40.83±11.261)52.39±14.251)吸入組 24 治療前 60.07±12.35 96.56±17.73治療后 34.46±9.171)2)44.76±9.801)2)

3 討論

TNF-α和IL-8是機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，吸煙、感染、大氣污染等可導(dǎo)致COPD急性加重的因素，均可誘導(dǎo)TNF-α和IL-8明顯增高〔2，3〕。TNF-α和IL-8可以趨化單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)、合成與釋放，而這些炎癥因子又可以反過來活化炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥細(xì)胞合成及釋放炎性介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)呈瀑布式擴(kuò)大，形成復(fù)雜的炎癥細(xì)胞-細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，相互促進(jìn)，加速局部炎癥的發(fā)生發(fā)展，最終導(dǎo)致氣道重塑和氣流阻塞的形成。

本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD患者血清和痰液中IL-8、TNF-α的水平明顯高于對照組，治療14 d后血清和痰液中二者水平明顯降低(P＜0.05)，但仍略高于對照組，且誘導(dǎo)痰中IL-8、TNF-α的水平明顯高于血清中二者的水平。由此可見，IL-8和TNF-α參與了AECOPD的病理生理過程，貫穿于COPD患者氣道炎癥過程的始終，是反映COPD患者是否出現(xiàn)急性感染和評估病情嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)，在COPD的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，因此二者可以作為治療COPD的新靶點(diǎn)。

糖皮質(zhì)激素可以抑制 IL-8〔4，5〕、TNF-α 等促炎癥因子的表達(dá)〔6〕;收縮小血管，減少滲出和水腫;上調(diào)β2腎上腺受體激動(dòng)劑的敏感性;降低氣道高反應(yīng)性;減輕急性炎癥和氣道阻塞。用霧化吸入療法直接將藥物送到呼吸道，達(dá)到藥物在呼吸道內(nèi)的高沉積率;肺循環(huán)血流豐富，藥物容易被吸收，可迅速發(fā)揮治療作用;且避免了對非病變器官的影響，減少全身副作用的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)治療后吸入組AECOPD患者血清中 IL-8、TNF-α水平與非吸入組比較雖略有所下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而治療后吸入組AECOPD患者誘導(dǎo)痰中IL-8、TNF-α水平與非吸入組比較顯著下降(P＜0.05)，說明吸入糖皮質(zhì)激素的局部抗炎作用優(yōu)于全身抗炎作用，可以更有效地降低AECOPD患者氣道和肺組織局部炎癥介質(zhì)的水平，能夠達(dá)到較常規(guī)治療更好的治療效果。

綜上所述，霧化吸入糖皮質(zhì)激素可明顯減輕AECOPD患者的氣道炎癥，局部抗炎效果優(yōu)于全身抗炎效果，代替或減少了全身用藥，可作為糖皮質(zhì)激素治療的另一選擇，是治療AECOPD的有效方法。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)分會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2007;46(3)：254-61.

2 Wilkinson TM，Patel IS，Wilks M，et al.Airway bacterial load and FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2003;167(8)：1090-5.

3 Pei XH，Nakanishi Y，Inoue H，et al.Polycyclic aromatic hydrocarbons induce IL-8 expression through nuclear factor kappa B activation in A549 cell line〔J〕.Cytokine，2002;19(5)：236-41.

4 Amstrong WS，Katz JT，Kazanjian PH.Human immunodeficiency virus-associated fever of unknown origin：a study of 70 patients in the United States and review〔J〕.Clin Infect Dis，1999;28：341-5.

5 Mercado N，To Y，Ito K，et al.Nortriptyline reverses corticosteroid insensitivity by inhibition of phosphoinositide-3-kinase-δ〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2011;337(2)：465-70.

6 Beutler B，Krochin N，Milsark IW，et al.Control of cachectin(tumor necrosis factor)synthesis：mechanisms of endotoxin resistance〔J〕.Science，1986;232(4753)：977-80.