顧培明， 伊 鳴， 李學(xué)強(qiáng)

(1. 寧夏大學(xué) a. 寧夏能源化工重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室; b. 寧夏天然藥物工程技術(shù)中心; c. 化學(xué)化工學(xué)院，寧夏 銀川 750021)

辣椒堿(1)是從茄科植物辣椒中提取的辣椒素中最為主要的一種成份[1]，其具有多種生理活性，現(xiàn)已作為鎮(zhèn)痛成分被廣泛用于治療關(guān)節(jié)炎、運(yùn)動(dòng)扭傷以及其他各種神經(jīng)痛等疾病[2]。近年來有報(bào)道表明其還具有一定的抗癌活性，特別是對(duì)胰腺癌和前列腺癌細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制作用[3,4]。從辣椒中直接提取的辣椒素含有1，二氫辣椒堿，降二氫辣椒堿，高二氫辣椒堿以及高辣椒堿等系列類似化合物。各組分的相對(duì)比例隨原料與提取工藝會(huì)有所差異，尤其是高純度的1產(chǎn)量受限，價(jià)格昂貴，這必然會(huì)導(dǎo)致其在使用上受到限制。

人工合成的1組分單一，原料來源廣泛，如果能夠?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，將很有可能顯著降低成本。目前,化學(xué)合成1的主要方法是通過8-甲基-6-壬烯酸酯的水解來制備對(duì)應(yīng)羧酸,然后通過羧酸來制備高活性的酰氯，最后與香蘭素胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)制備1[5～8]。

本文以(E)-8-甲基-6-烯壬酸甲酯(5)與香蘭素胺的直接胺解反應(yīng)作為關(guān)鍵步驟，高效簡(jiǎn)捷的實(shí)現(xiàn)了1的全合成。即6-己醛酸甲酯(2)與三苯基異丁基溴化鏻(3)經(jīng)Wittig反應(yīng)制得(Z)-8-甲基-6-烯壬酸甲酯(4); 4在NaNO2/HNO3存在下經(jīng)雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)得到5； 5與香蘭素胺鹽酸鹽經(jīng)直接酰胺化反應(yīng)合成了1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和13C NMR確證。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

2， Aldrich；香蘭素胺鹽酸鹽，J & K；其余所用試劑均為分析純，用前按常規(guī)方法除水。

1.2 合成

(1)4的合成

在反應(yīng)瓶中加入3800 mg(2.0 mmol)和THF 5 mL，攪拌使其呈懸浮液；氬氣保護(hù)下于0 ℃緩慢滴加2.0 mol·L-1NaHMDS(六甲基二硅基胺基鈉)的THF溶液1.0 mL(2.0 mmol),滴畢，反應(yīng)30 min。反應(yīng)體系移入低溫浴(-78 ℃)中，滴加2 144 mg(1.0 mmol)的THF(2 mL)溶液[9]。滴畢，緩慢升至室溫反應(yīng)15 h。加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，減壓蒸除THF后用乙醚(2×20 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除乙醚后經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶50]純化得無色液體4101 mg，產(chǎn)率55%；1H NMRδ: 5.24～5.16(m, 2H), 3.67(s, 3H), 2.63～2.51(m, 1H), 2.31(t,J=7.6 Hz, 2H), 2.10～2.00(m, 2H), 1.68～1.60(m, 2H), 1.43～1.32(m, 2H), 0.93(d,J=6.4 Hz, 6H);13C NMRδ: 174.21, 138.04, 126.76, 51.50, 34.03, 29.43, 26.98, 26.53, 24.65, 23.26。

(2)5的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在反應(yīng)瓶中加入4180 mg(0.98 mmol)， NaNO2溶液0.08 mL(2 mol·L-1, 0.16 mmol)和HNO30.07 mL(6 mol·L-1, 0.42 mmol),攪拌下于70 ℃反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，加入飽和的NaHCO3水溶液5 mL，用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取,合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除乙酸乙酯得淡黃色液體5165 mg，產(chǎn)率92%(E/Z=86/14)；1H NMRδ: 5.41～5.28(m, 2H), 3.66(s, 3H), 2.31(t,J=7.6 Hz, 2H), 2.26～2.18(m, 1H), 2.01～1.96(m, 2H), 1.66～1.58(m, 2H), 1.41～1.33(m, 2H), 0.95(d,J=6.4 Hz, 6H);13C NMRδ: 174.29, 138.03, 126.47, 51.44, 33.94, 32.12, 30.99, 29.09, 24.41, 22.64。

(3) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入香蘭素胺鹽酸鹽102 mg(0.54 mmol)， 1,5,7-三疊氮雙環(huán)[4．4．0]癸-5-烯(TBD)173 mg(1.24 mmol)及THF 6 mL，攪拌使其溶解；氬氣保護(hù)下加入5 82 mg(0.45 mmol)，于80 ℃反應(yīng)96 h(TLC監(jiān)控)。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，旋蒸除THF,用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取,合并有機(jī)相，依次用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓蒸除乙酸乙酯后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶1)純化得白色固體1 110 mg，產(chǎn)率80%；1H NMRδ: 6.83(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.77(d,J=1.6 Hz, 1H), 6.72(dd,J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.96(bs, 2H), 5.38～5.25(m, 2H), 4.31(d,J=5.6 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 2.23～2.16(m, 3H), 1.98～1.93(m, 2H), 1.68～1.58(m, 2H), 1.42～1.30(m, 2H), 0.93(d,J=6.8 Hz, 6H);13C NMRδ: 173.17, 146.85, 145.21, 138.11, 130.28, 126.53, 120.77, 114.50, 110.77, 55.94, 43.57, 36.70, 32.29, 31.03, 29.33, 25.37, 22.71。

2 結(jié)果與討論

2.1 5的合成

從2到5，理論上可以通過Schlosser改進(jìn)的Wittig反應(yīng)直接制備[10]。但在實(shí)驗(yàn)中按照相關(guān)文獻(xiàn)[11]進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)體系特別混亂，無法分離得到有價(jià)值的產(chǎn)物。原因可能是：在Schlosser改進(jìn)的Wittig反應(yīng)中先后使用了兩次等當(dāng)量的苯基鋰；苯基鋰的第一次使用是輔助膦葉立德生成，是在醛酯加入之前進(jìn)入反應(yīng)體系的，因此基本不會(huì)對(duì)反應(yīng)走向產(chǎn)生本質(zhì)的影響。而第二次使用苯基鋰是用來進(jìn)行雙鍵結(jié)構(gòu)翻轉(zhuǎn)，在此醛酯已經(jīng)被投入到反應(yīng)中，那么苯基鋰就有可能優(yōu)先與酯結(jié)構(gòu)發(fā)生加成反應(yīng)，從而使得雙鍵構(gòu)型翻轉(zhuǎn)失敗。最終不得不采取了傳統(tǒng)的Wittig反應(yīng)條件先生成Z-構(gòu)型雙鍵，然后通過硝酸/亞硝酸鈉輔助的雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)來制備E-構(gòu)型產(chǎn)物。

2.2 胺解反應(yīng)條件優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)中，曾嘗試使用1.3倍量的TBD來進(jìn)行5與香蘭素胺鹽酸鹽的胺解反應(yīng)，但反應(yīng)沒有成功。推測(cè)可能的原因是在此過程中香蘭素胺上的酚羥基會(huì)消耗一定量的堿。在使用2倍量以上TBD以后，反應(yīng)收率得以提升。但非常有意思的是，反應(yīng)在甲苯中幾乎不成功，而以THF為溶劑，收率則可達(dá)80%。

3 結(jié)論

通過醛酯與香蘭素胺鹽酸鹽通過Wittig反應(yīng)、雙鍵異構(gòu)化反應(yīng)以及酯的直接胺解反應(yīng)制得辣椒堿，其核磁數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[5,6]值吻合。該合成路線簡(jiǎn)潔有效，由酯直接酰胺化反應(yīng)是首次被作為關(guān)鍵步驟用于辣椒堿的合成中。

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