曹姣，肖國強(qiáng)

（華南師范大學(xué) 體育科學(xué)學(xué)院，廣東 廣州 510006）

當(dāng)前，糖尿病已成為全世界危害人類健康的嚴(yán)重性疾病之一，其中 II型糖尿病(T2DM)占到該人群的90%[1]。T2DM是以高血糖和胰島素抵抗(IR)為主要特征的一種代謝綜合癥，常伴隨有脂代謝異常如脂質(zhì)異位沉積[2]，特別是沉積在肝臟、骨骼肌引起氧化應(yīng)激和IR等，氧化應(yīng)激和炎癥參與 IR和肥胖相關(guān)的代謝紊亂，可通過引起一系列變化導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[3]。SREBPs(包括SREBP1和SREBP2)是一組螺旋-環(huán)螺旋亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子家族，在代謝率較強(qiáng)器官中高表達(dá)，調(diào)控膽固醇和脂肪酸代謝的相關(guān)酶基因，在脂肪生成、胰島素敏感性和脂肪酸穩(wěn)態(tài)中扮演非常重要作用的角色[4]。NF-κB為啟動炎癥反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子，研究發(fā)現(xiàn)，選擇性敲除高脂飲食大鼠肝臟NF-κB能抑制脂質(zhì)介導(dǎo)的IR，提示NF-κB在其中起重要作用，可能作為防治IR相關(guān)疾病的靶標(biāo)[5]。

規(guī)律運(yùn)動作為一種非藥理學(xué)治療手段[6]，具有的多效功能能顯著改善 T2DM大鼠高血糖、氧化應(yīng)激、IR和代謝綜合征等[1]，但能否通過 SREBPs、NF-κBp65改善肝臟氧化應(yīng)激和炎癥尚不清楚。白藜蘆醇(Res)屬于芳香植物營養(yǎng)素中的一種多酚類化合物，具有抗氧化[7]、抗炎癥[8]和抗細(xì)胞凋亡等，能較好改善IR[9]和T2DM的氧化應(yīng)激狀態(tài)[7]，然而對T2DM肝臟的具體作用機(jī)制尚不明確。并且將有氧運(yùn)動和白藜蘆醇聯(lián)合作為一種新型的干預(yù)手段，是否對T2DM有更好的作用？尚未被研究。因此，本研究通過開展7周游泳訓(xùn)練及Res干預(yù)，探討有氧運(yùn)動和Res對T2DM肝臟的作用機(jī)制及聯(lián)合作用效應(yīng)，旨在為防治T2DM及其并發(fā)癥提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論基礎(chǔ)，為臨床治療提供新的研究思路和方向。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物

健康SPF級雄性SD大鼠(購自廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心)，體重(180±20) g。正常大鼠以普通飼料(購自廣州中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心)喂養(yǎng)，T2DM 造模組大鼠以高糖高脂飼料喂養(yǎng)。高糖高脂飼料配方：20%蔗糖，10%豬油，5%蛋黃粉，0.2%膽酸鈉，64.8%(均為質(zhì)量比)。基礎(chǔ)飼料由廣州花都東信華實(shí)驗(yàn)動物養(yǎng)殖場配制。

1.2 T2DM模型大鼠造模

大鼠經(jīng)高糖高脂飼料喂養(yǎng)5周后按35 mg/kg腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)，STZ現(xiàn)配現(xiàn)用，配好的STZ在避光條件下30 min內(nèi)完成注射。注射3 d和7 d后，尾靜脈取血測試隨機(jī)血糖濃度，血糖濃度均≥16.7 mmol/L為成模大鼠。

1.3 實(shí)驗(yàn)分組

將40只健康SPF級雄性SD大鼠分為正常對照組(C組，8只)、II型糖尿病組(D組，8只)、“II型糖尿?。\(yùn)動”組(DE組，8只)，“II型糖尿病＋Res”組(DR組，8只)、“II型糖尿病＋運(yùn)動＋Res”組(DER組，8只)。

1.4 運(yùn)動訓(xùn)練方案

運(yùn)動組大鼠進(jìn)行為期7周不負(fù)重游泳訓(xùn)練，1周的適應(yīng)性訓(xùn)練后(10 min/d)進(jìn)行正式訓(xùn)練，訓(xùn)練時(shí)間為第 1周30 min/d，第 2周45 min/d，第3~7周 60 min/d，每周訓(xùn)練6 d。游泳在白色大水桶中進(jìn)行，每桶4只動物，水深60 cm。

1.5 Res灌胃處理

Res溶于雙蒸水中制成(6 mg/mL)懸濁液。采用灌胃的方法按照45 mg/(kg·d)對大鼠進(jìn)行干預(yù)，灌胃組大鼠灌胃每周7 d。對照組大鼠灌以雙蒸水。

1.6 標(biāo)本采集與處理

7周游泳訓(xùn)練和Res給藥干預(yù)，停止干預(yù)36 h后(避免急性運(yùn)動效應(yīng))禁食 12 h，尾靜脈取血檢測空腹血糖(FBG)和空腹胰島素(FINS)。之后宰殺大鼠，利用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%水合氯醛(3.5~4.0 mL/kg)進(jìn)行麻醉后，5 min后宰殺大鼠，取肝臟稱重并測定肝臟中超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)、甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)，另取少部分組織置于液氮罐中保存待測肝臟中的TNF-a蛋白及SREBP1、SREBP2、NF-κBp65核蛋白。

1.7 檢測指標(biāo)及方法

1)FBG采用 JPS-5怡成血糖儀測定；FINS采用ELISA法測定；肝重采用電子天平測定；SOD、MDA、TG、TC均采用南京建成生物有限公司提供試劑盒測定；TNF-a、nSREBP1、nSREBP2、NF-κBp65 核蛋白測定(北京博奧森生物技術(shù)有限公司提供 TNF-a、NF-κBp65、SREBP1、SREBP2多克隆抗體)均參照李樹基的Western-blot測試方法[10]。

2)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)計(jì)算方法：HOMA-IR =FBG×FINS/22.5。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

各組數(shù)據(jù)通過Excel2003和SPSS16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，各處理組間數(shù)據(jù)比較采用雙因素方差分析和兩樣本T檢驗(yàn)，顯著性水平為P<0.05，非常顯著性水平為P<0.01。

2 結(jié)果與分析

2.1 各組大鼠FBG、FINS、HOMA-IR的變化

如表1所示，D組(T2DM組)與C組(正常對照組)比較，F(xiàn)BG、HOMA-IR 非常顯著升高(P<0.01，P<0.01)，F(xiàn)INS顯著升高(P<0.05)。與D組比較，DE組、DR組FINS、HOMA-IR顯著下降(P<0.05)，DER組與D組比較，F(xiàn)INS非常顯著降低(P<0.01)，而 HOMA-IR顯著降低(P<0.05)。

表1 各組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR的變化

表1 各組大鼠FBG、FINS和HOMA-IR的變化

與C組比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與D組比較，3)P<0.05，4)P<0.01

組別 n/只 c(FBG)/(mmol·L-1) ρ(FINS)/(ng·mL-1) HOMA-IR C 8 5.83±0.46 1.20±0.17 0.357±0.052 D 8 7.25±0.882) 1.54±0.091) 0.517±0.0762)DE 8 6.24±0.62 1.29±0.203) 0.382±0.0563)DR 8 6.60±0.28 1.25±0.423) 0.398±0.0253)DER 8 6.40±0.30 1.13±0.074) 0.367±0.0393)

2.2 各組大鼠肝臟氧化應(yīng)激水平的變化

如表2所示，與C組比較，D組大鼠肝臟MDA質(zhì)量摩爾濃度顯著升高(P<0.05)，而 SOD活性顯著下降(P<0.05)；與D組比較，DE組、DR組和DER組大鼠肝臟MDA質(zhì)量摩爾濃度顯著下降(P<0.05)，SOD活性顯著升高(P<0.05)，與DER組比較，DE組MDA質(zhì)量摩爾濃度非常顯著升高(P<0.01)，而DR組顯著升高(P<0.05)，DE組、DR組和DER組SOD活性3組之間無顯著性差異(P>0.05)。

表2 各組大鼠肝臟MDA表達(dá)、SOD活性的變化

表2 各組大鼠肝臟MDA表達(dá)、SOD活性的變化

與C組比較，1)P<0.05；與D組比較，2)P<0.05；與DER組比較，3)P<0.05，4)P<0.01

組別 n/只 b(MDA)/(nmol·mg-1) SOD活性/(U·mg-1)C 8 18.96±0.60 506.13±35.12 D 8 30.24±1.071) 438.95±32.261)DE 8 24.71±0.132)4) 477.62±30.562)DR 8 23.41±1.912)3) 439.39±26.642)DER 8 19.29±0.792) 501.01±29.612)

2.3 各組大鼠肝臟脂質(zhì)各指標(biāo)的變化

1)各組大鼠肝指數(shù)及TG、TC的變化。

如表3所示，與C組比較，D組肝指數(shù)、肝臟TG、TC均非常顯著升高(P<0.01)，與 D組比較，DE組、DR組和 DER組肝指數(shù)、肝臟 TG、TC均顯著下降(P<0.05)，而DE組和DR組較DER組表現(xiàn)為顯著升高(P<0.05)。

表3 各組大鼠肝指數(shù)及TG、TC的變化

表3 各組大鼠肝指數(shù)及TG、TC的變化

與C組比較，1)P<0.01；與D組比較，2)P<0.05；與DER組比較，3)P<0.05

組別 n/只 肝脂數(shù)/% w(肝臟TG)/(mg·g-1)w(肝臟 TC)/(mg·g-1)C 8 2.26±0.00 13.32±0.32 3.21±0.14 D 8 5.07±0.011) 32.66±0.561) 7.58±2.101)DE 8 3.23±0.012)3) 25.76±0.552)3) 5.54±1.562)3)DR 8 3.32±0.012)3) 24.91±0.132)3) 5.12±2.642)3)DER 8 3.01±0.002) 18.56±0.412) 4.10±1.232)

2)各組大鼠肝臟SREBPs(SREBP1和SREBP2)核蛋白(nSREBPs)的表達(dá)。

由圖1可知，與C組比較，D組肝臟中nSREBP1的表達(dá)顯著升高(P<0.05)，與 D組比較，DE組、DR組、DER組肝臟nSREBP1的表達(dá)顯著降低(P<0.05)，與DER組比較，DE組、DR組肝臟中nSREBP1表達(dá)顯著升高(P<0.05)。由圖2可知，與C組比較，D組肝臟nSREBP2表達(dá)升高，無顯著性差異(P>0.05)；與D組比較，DE組、DR組、DER組肝臟中nSREBP2表達(dá)逐步呈降低趨勢(P>0.05)。

圖1 不同組別大鼠肝臟中nSREBP1的表達(dá)

圖2 不同組別大鼠肝臟中nSREBP2的表達(dá)

2.4 各組大鼠肝臟炎癥反應(yīng)水平(TNF-a)、NF-κBp65核蛋白表達(dá)的變化

由圖3、圖4可知，與C組比較，D組肝臟中TNF-a、NF-κBp65核蛋白表達(dá)非常顯著升高(P<0.01，P<0.01)，與D組比較，DE組、DR組、DER組肝臟中TNF-a、NF-κBp65核蛋白表達(dá)均顯著降低(P<0.05，P<0.05，P<0.01)，與DER組比較，DE組、DR組肝臟中TNF-a、NF-κBp65核蛋白表達(dá)均顯著升高(P<0.05，P<0.05)。

圖3 不同組別大鼠肝臟中TNF-α的表達(dá)

圖4 不同組別大鼠肝臟中NF-κBp65核蛋白的表達(dá)

3 討論

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，7周有氧運(yùn)動或Res能顯著降低T2DM大鼠血清FINS和HOMA-IR，與相關(guān)研究結(jié)果相一致[11]，而運(yùn)動和 Res聯(lián)合干預(yù)與單一干預(yù)比較能進(jìn)一步降低T2DM血清FINS和HOMA-IR，盡管無顯著性差異(P>0.05)。

氧化應(yīng)激是糖尿病及其并發(fā)癥共同的發(fā)病機(jī)制。然而在T2DM中，肝臟由于代謝紊亂和肝臟IR，成為遭受應(yīng)激的最主要器官。氧化應(yīng)激與IR之間存在緊密聯(lián)系[12]。TNF-a也能直接或間接介導(dǎo)IR狀態(tài)[13]。因此，本研究就 T2DM肝臟氧化應(yīng)激和炎癥之間的分子聯(lián)系，探討有氧運(yùn)動和Res對T2DM大鼠肝臟氧化應(yīng)激和炎癥影響及可能的作用機(jī)制。

3.1 有氧運(yùn)動和Res對T2DM大鼠肝臟氧化應(yīng)激的影響

肝臟中脂質(zhì)過氧化物反映脂質(zhì)過氧化程度，可以MDA質(zhì)量摩爾濃度變化來表示。研究表明，經(jīng)高脂飲食后，大鼠肝臟氧化應(yīng)激增加，所引起的氧化損傷是IR和代謝綜合癥的發(fā)病原因[14]。氧化應(yīng)激過程中產(chǎn)生的活性氧(ROS)可通過激活各種應(yīng)激敏感性細(xì)胞內(nèi)信號通路，包括NF-κB、p38MAPK、JNK/SAPK、PKC和多元醇通路間接損傷細(xì)胞。文獻(xiàn)表明，在實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠肝臟中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物水平升高[15]。我們的研究結(jié)果顯示，T2DM大鼠肝臟中MDA質(zhì)量摩爾濃度顯著升高，而SOD活性顯著下降，表明T2DM大鼠肝臟氧化應(yīng)激加強(qiáng)。經(jīng)過 7周有氧運(yùn)動后，T2DM大鼠MDA質(zhì)量摩爾濃度顯著下降，而SOD活性顯著升高，與相關(guān)研究結(jié)果相一致[16]。Res能改善T2DM大鼠的氧化應(yīng)激[7]，我們的研究結(jié)果進(jìn)一步表明，7周Res干預(yù)能顯著改善T2DM大鼠肝臟的氧化應(yīng)激，此外，經(jīng)7周有氧運(yùn)動聯(lián)合Res較單一干預(yù)，其肝臟中MDA水平進(jìn)一步下降(P<0.01，P<0.05)，且 SOD活性呈升高趨勢，表明肝臟氧化應(yīng)激得到更好的改善。

脂質(zhì)的過度堆積導(dǎo)致線粒體中脂肪酸β氧化不充分，ROS生成增多，脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生增多，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。SREBPs是膜結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，控制膽固醇和脂肪酸代謝相關(guān)酶基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)脂肪生成、胰島素敏感性和脂肪酸穩(wěn)態(tài)。SREBP家族包括SREBP1(SREBP1a、SERBP1c)和 SREBP2。前者在代謝活性較強(qiáng)器官中高表達(dá)，如肝臟、脂肪組織和骨骼肌，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及胰島素[4]，后者參與合成TC ，同時(shí)可調(diào)節(jié)血脂，影響動脈粥樣硬化血管[17]。

目前關(guān)于運(yùn)動對DM大鼠肝臟SERBP的影響僅徐國琴[18]有相關(guān)研究，該項(xiàng)研究表明，運(yùn)動訓(xùn)練能降低DM大鼠肝臟中SREBP表達(dá)。至于SREBP哪一種亞型起作用或是否兩者共同作用尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究，結(jié)果顯示，有氧運(yùn)動干預(yù)后T2DM大鼠肝指數(shù)、肝臟TG、TC均顯著下降(P<0.05)，控制脂質(zhì)生成的轉(zhuǎn)錄因子 nSREBP1水平顯著下降，而nSREBP2呈下降趨勢，提示有氧運(yùn)動能顯著降低肝臟的脂質(zhì)沉積，其機(jī)制可能通過作用于 nSREBP1。Res作為 SIRT1的一種強(qiáng)激活劑，可增加 SIRT1、AMPK的活性[19]，抑制SREBP1及PGC-1a活性，抑制慢性酒精性脂肪肝脂肪變性[20]。Res也能通過抑制脂肪變性細(xì)胞 SREBP1的表達(dá)及活性改善脂肪變性[21]。我們的研究結(jié)果顯示，Res可通過抑制 T2DM大鼠肝臟中SREBP1激活減少肝臟的脂質(zhì)沉積，而有氧運(yùn)動和白藜蘆醇聯(lián)合干預(yù)較單一干預(yù)進(jìn)一步降低肝臟中 TG、TC，可能部分通過降低T2DM大鼠肝臟SREBP1活性(減少nSREBP1)，改善肝臟脂質(zhì)沉積引起的氧化應(yīng)激。其原因可能與聯(lián)合干預(yù)能更好改善肝臟的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)中，經(jīng)干預(yù)后，T2DM大鼠肝臟中作為調(diào)控TC的調(diào)節(jié)因子SREBP2活性未出現(xiàn)顯著變化，而TC呈現(xiàn)顯著降低，其具體原因有待進(jìn)一步研究。

3.2 有氧運(yùn)動和Res對肝臟炎癥狀態(tài)的影響

研究發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動可降低高脂飲食介導(dǎo)的 IR大鼠、NAFLD大鼠、T2DM大鼠[22]肝臟中TNF-a的表達(dá)，改善肝臟炎癥狀態(tài)。我們的研究結(jié)果顯示，7周游泳訓(xùn)練后，T2DM大鼠肝臟中TNF-a水平顯著降低，與前人研究結(jié)果相一致。在炎性相關(guān)性疾病的機(jī)制研究中，研究學(xué)者目前已發(fā)現(xiàn)多條炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括SIRT1/PGC-1a通路、NF-κB通路、AMPK通路、PI3K/PKB/eNOS通路等，其中NF-κB通路為細(xì)胞內(nèi)極為重要的炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Arkan MC等[5]研究發(fā)現(xiàn)，大鼠選擇性敲除肝臟NF-κB能抑制脂質(zhì)介導(dǎo)的IR，提示NF-κB在其中起重要作用，可能作為防治IR相關(guān)疾病的靶標(biāo)。NF-κB是由多肽鏈p50和p65 2亞基形成的二聚物。包括p50同源二聚物、p65同源二聚物、p50和p65異源二聚物，細(xì)胞內(nèi)主要發(fā)揮作用的是其異源二聚體形式。未受應(yīng)激情況下，NF-κB以無活性的化合物形式存在于胞漿中，一旦受到TNF-a、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎癥因子刺激，NF-κ B便被激活轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，促使機(jī)體分泌更多炎癥因子，加劇炎癥反應(yīng)[23]。研究已發(fā)現(xiàn)DM肝臟中NF-κB被激活[24]。本實(shí)驗(yàn)中結(jié)果顯示，T2DM 肝臟 NF-κBp65核蛋白顯著增加，此外我們的實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過7周運(yùn)動后，不僅T2DM大鼠肝臟中TNF-a水平降低，而且NF-κBp65核蛋白減少，表明7周有氧運(yùn)動可能通過抑制NF-κBp65活性，降低TNF-a改善肝臟炎癥。

細(xì)胞水平研究表明，Res能抑制TNF-a介導(dǎo)的NF-κB激活[8]。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，Res能顯著降低高脂飲食腎臟[25]和T2DM大鼠胰腺[26]中NF-κBp65的表達(dá)及活性。然而對T2DM肝臟的研究尚未見到。我們的研究結(jié)果顯示，Res能顯著降低T2DM大鼠肝臟中的NF-κBp65的激活，同時(shí)下游TNF-a的水平也顯著降低。表明，在體條件下，Res可通過抑制NF-κBp65的活性，降低TNF-a的水平，改善肝臟炎癥反應(yīng)。而7周有氧運(yùn)動和Res聯(lián)合干預(yù)后，T2DM大鼠肝臟中細(xì)胞核NF-κBp65水平較單一干預(yù)進(jìn)一步降低，同時(shí) TNF-a出現(xiàn)同樣的變化趨勢，表明聯(lián)合干預(yù)較單一干預(yù)對T2DM大鼠肝臟炎癥效果更為顯著，其機(jī)制可能是通過抑制NF-κBp65，最終抑制TNF-a的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)。

事實(shí)上，ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激是NF-κB的激活子，在經(jīng)外源性 H2O2處理的細(xì)胞研究、促使內(nèi)源性H2O2升高的動物研究中均得到證實(shí)。Lee YC等[27]研究也發(fā)現(xiàn)，使用抗氧化劑L-2-氧硫雜唑烷-4-羧酸(半胱氨酸前提物質(zhì))能引起NF-κB轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核總量及下游的調(diào)節(jié)因子如黏附分子、趨化因子和細(xì)胞因子表達(dá)顯著降低，提示抗氧化劑在控制NF-κB轉(zhuǎn)位和轉(zhuǎn)錄中均發(fā)揮重要作用。目前研究已發(fā)現(xiàn)，ROS能激活細(xì)胞內(nèi)多條信號通路如NIK[28]、MAPKs[29]、PI3K/AKT[30]、TGF-β1激活 NF-κB，經(jīng)磷酸化修飾作用增加下游TNF-a的表達(dá)。

TNF-a是一種內(nèi)源性炎癥介導(dǎo)子，參與免疫反應(yīng)，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。TNF-a主要通過與細(xì)胞表面受體腫瘤壞死因子受體 1(TNFR-1)結(jié)合發(fā)揮作用。經(jīng)TNF-a結(jié)合的受體復(fù)合物可進(jìn)一步募集腫瘤壞死因子相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(TRADD)、TRAF-2和RIP-1，激活MAPK、IκB激酶(IKK)和NADPH氧化酶等信號激酶[31]。其中IKK-NF-κB為細(xì)胞內(nèi)經(jīng)典的炎癥信號通路，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)TNF-a表達(dá)升高，可使IκBa Ser32和Ser36發(fā)生磷酸化降解，促使NF-κBp65被釋放，轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核經(jīng)修飾后與不同靶基因結(jié)合，增加相應(yīng)炎癥基因的表達(dá)。近年來研究已發(fā)現(xiàn)，NF-κB/RelA存在的可被磷酸化位點(diǎn)包括PKAc和MSK-1磷酸化Ser276，蛋白激酶 c磷酸化 Ser311，IKKβ磷酸化 Ser536。而Mohammad Jamaluddin等最新研究顯示，阻斷ROS信號通路可抑制 TNF-α介導(dǎo)的 NF-κ B/RelA Ser276磷酸化，而向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位的NF-κ B的含量保持不變，此外依賴于ROS且磷酸化RelA Ser276的激酶PKAc的活性顯著降低，提示ROS信號通路并不影響IKK-NF-κ B轉(zhuǎn)位過程，但對于 PKAc激酶磷酸化 NF-κ B/RelASer276過程中卻起著必要的作用[32]。

由此可見，氧化應(yīng)激通路和炎癥通路彼此之間存在相互作用，結(jié)合本研究結(jié)果可以得知，有氧運(yùn)動和Res能改善T2DM大鼠肝臟的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，可能通過減少因nSREBPs引起的脂質(zhì)沉積，降低肝臟氧化應(yīng)激，抑制NF-κBp65活性和轉(zhuǎn)錄，減少TNF-a水平最終改善肝臟炎癥狀態(tài)，其中兩者聯(lián)合較單一干預(yù)效果更為顯著。此外，NF-κBp65通路上游存在非常重要的調(diào)節(jié)因子SIRT1，SIRT1是一種NAD+依賴的組蛋白脫乙?；?，在限熱和Res條件下能顯著被激活，對機(jī)體發(fā)揮多種有利效應(yīng)[19]。細(xì)胞水平相關(guān)研究表明，Res能通過降低3T3-L1脂肪細(xì)胞中NF-κB的活性抑制TNF-a誘導(dǎo)的MCP-1啟動子的活性[33]。肝臟特異性的敲除SIRT1基因能導(dǎo)致高脂飲食大鼠脂肪酸代謝紊亂，引起肝臟脂肪變性和炎癥[34]，由此推測，作為細(xì)胞內(nèi)一重要的能量平衡調(diào)節(jié)因子 SIRT1，可能參與7周有氧運(yùn)動和Res干預(yù)后T2DM大鼠肝臟氧化應(yīng)激和炎癥改善過程，調(diào)節(jié)NF-κBp65介導(dǎo)的TNF-a，對此還有待我們進(jìn)一步研究。

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