解小麗，陳 勇，李斌飛 (廣東省中山市人民醫(yī)院麻醉科，廣東 中山 528403)

疼痛被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)喻為“第五大生命體征”，如何有效緩解圍術(shù)期疼痛是麻醉醫(yī)生的重要責(zé)任。如果急性術(shù)后疼痛控制不好，就會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重塑，導(dǎo)致慢性疼痛的發(fā)生，其主要的神經(jīng)機制是外周和中樞敏化的產(chǎn)生，而近些年來頗受矚目的進展還包括炎性細胞因子的改變，而這些因子在介導(dǎo)和維持疼痛中起到了一定的作用[1－4]。烏司他丁為廣譜的蛋白水解酶抑制劑，具有抑制炎性細胞因子產(chǎn)生的作用，本研究旨在觀察圍術(shù)期使用烏司他丁復(fù)合硬膜外鎮(zhèn)痛調(diào)節(jié)全身炎性反應(yīng)對圍術(shù)期疼痛的影響，以探討其調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)可能達到的預(yù)防性鎮(zhèn)痛效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選擇在我院行下腹部手術(shù)的患者120例(術(shù)中出血達到或超過10%者予以排除)，其中包括闌尾切除術(shù)31例、子宮切除術(shù)35例、直腸癌根治術(shù)19例、子宮肌瘤剔除術(shù)32例、腹股溝腫物切除術(shù)13例、腹股溝斜疝疝囊高位結(jié)扎加補片修補術(shù)20例，ASAⅠ～Ⅱ級，隨機分入對照組(A)和烏司他丁復(fù)合硬膜外鎮(zhèn)痛組(B)，各60例。

1.2 麻醉及預(yù)防性鎮(zhèn)痛方法:所有手術(shù)患者入手術(shù)室前30分鐘肌內(nèi)注射力月西0.05 mg/kg及阿托品0.5 mg，入室后常規(guī)監(jiān)護、建立靜脈通路，之后選取L1～2或L2～3行硬膜外腔穿刺，然后靜脈給予力月西0.05 mg/kg、芬太尼3μg/kg、異丙酚2 mg/kg和順式阿曲庫銨0.3 mg/kg誘導(dǎo)氣管內(nèi)插管，術(shù)中吸入七氟醚并間斷追加瑞芬太尼和順式阿曲庫銨維持麻醉，手術(shù)后給予硬膜外鎮(zhèn)痛。A組患者手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后第1天、第2天、第3天不給予烏司他丁，僅給予等量100 ml生理鹽水;B組患者在誘導(dǎo)后、切皮前予烏司他丁20萬U(用生理鹽水稀釋至100 ml)，術(shù)后第1天、第2天、第3天應(yīng)用烏司他丁，劑量為20萬U。

1.3 觀察指標(biāo):設(shè)定術(shù)前、術(shù)后2 h、第1天、第3天和第7天各時間點分別為T0、T1、T2、T3和T4，記錄各時間點的靜態(tài)和運動狀態(tài)下VAS評分，并分別于各時間點抽取橈動脈血行酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)測定TNF－α和IL－6的濃度，TNF－α和IL－6試劑盒由深圳市晶美生物工程有限公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計方法:采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，臨床資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用方差分析、t檢驗和相關(guān)性分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況:各組患者的年齡、身高、體重、手術(shù)時間和術(shù)中失血量無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 各組患者鎮(zhèn)痛評分:術(shù)后2 h兩組患者即出現(xiàn)疼痛，但是與A組相比較，B組患者各時間點靜態(tài)和運動狀態(tài)下VAS評分顯著降低，VAS評分在2分以下，患者無明顯疼痛，舒適度顯著增加，這表明烏司他丁可減輕術(shù)后疼痛。見表1。

2.3 各組患者炎性細胞因子的變化情況:術(shù)前各組患者的炎性細胞因子的濃度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與T0相比較，兩組患者在T1、T2、T3和T4各時間點TNF－α和IL－6的濃度均明顯增高(P＜0.01);與A組相比較，B組在T1、T2和T3時點TNF－α和IL－6濃度均顯著降低(P＜0.01)見表2。這表明烏司他丁可顯著降低術(shù)后炎性細胞因子TNF－α和IL－6的濃度。將B組患者各時間點VAS評分與炎性細胞因子TNF－α和IL－6的濃度變化相關(guān)聯(lián)比較(R=0.85，P＜0.01)，表明患者術(shù)后疼痛與炎性細胞因子的變化有一定程度的相關(guān)。

表1 各組患者鎮(zhèn)痛評分(，分)

表1 各組患者鎮(zhèn)痛評分(，分)

注:與A組比較，①P＜0.05，②P＜0.01

不同狀態(tài) 組別 例數(shù) T0 T1 T2 T3 T4靜態(tài) A組 30 0.95±0.51 2.03±0.42 2.96±0.35 1.58±0.79 0.61±0.58 B組 30 0.87±0.63 1.29±0.57① 1.86±0.49② 0.95±0.46② 0.68±0.45運動 A組 30 0.83±0.46 3.02±0.63 3.65±0.89 1.93±0.98 0.77±0.64 B組 30 0.89±0.53 1.84±0.69② 2.07±0.67② 1.15±0.57②0.75±0.75

表2 各組患者炎性細胞因子的變化情況()

表2 各組患者炎性細胞因子的變化情況()

注:與 A 組比較，①P ＜0.05，②P ＜0.01;與 T0組比較，③P＜0.05，④P＜0.01

細胞因子 組別 例數(shù) T0 T1 T2 T3 T4 TNF－α(ng/ml) A組 30 32.5±6.7 56.4±6.4④ 72.6±5.1④ 52.7±7.6④34.1±7.2 B組 30 31.9±7.2 40.3±5.7②③ 45.2±6.4②④ 33.5±6.5② 32.3±5.5 IL－6(pg/ml) A組 30 10.6±3.5 20.2±5.3④ 35.3±4.8④ 21.7±5.9④ 11.8±4.3 B組 30 11.4±3.2 15.7±4.8①③ 21.6±5.6②④ 12.5±4.7②11.5±3.4

3 討論

烏司他丁是一種從健康成年男性尿液中分離純化的廣譜蛋白酶抑制藥，能夠同時抑制多種水解酶的活性[5－6]，抑制炎性細胞因子的產(chǎn)生。研究顯示[4，7－8]:TNF－α 是損傷后細胞因子網(wǎng)中最先合成的細胞因子，并能促進其他因子(如IL－6)的合成;TNF－α可直接調(diào)節(jié)巨噬細胞活性恢復(fù)，并介導(dǎo)疼痛的發(fā)展;此外，TNF－α還可調(diào)節(jié)成纖維細胞分泌NGF和IL－6來間接調(diào)節(jié)外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的存活和生長，以及產(chǎn)生疼痛。本研究觀察到下腹部手術(shù)后患者炎性細胞因子TNF－α和IL－6的濃度顯著升高，但是與對照組相比較，在圍術(shù)期應(yīng)用烏司他丁可減少TNF－α和IL－6的分泌，這表明烏司他丁能夠抑制組織損傷后炎性細胞因子的分泌，是烏司他丁是如何調(diào)節(jié)炎性細胞因子釋放的作用則需要進一步的研究。

眾所周知，手術(shù)對機體的直接刺激和機體對損傷的炎性反應(yīng)等傷害性刺激均可引起外周敏化和中樞敏化，且持續(xù)至整個損傷過程。而近年來一些新的鎮(zhèn)痛治療觀念如“預(yù)防性鎮(zhèn)痛”、“平衡鎮(zhèn)痛”也在臨床上日益流行，預(yù)防性鎮(zhèn)痛是指從術(shù)前一直延續(xù)到術(shù)后一段時期的鎮(zhèn)痛治療，它通過采用持續(xù)的、多模式的鎮(zhèn)痛方式，達到消除手術(shù)應(yīng)激創(chuàng)傷引起的疼痛，并防止和抑制中樞及外周敏化的目的。但是要想達到理想的術(shù)后鎮(zhèn)痛必須阻斷圍手術(shù)期各階段產(chǎn)生的傷害性刺激向中樞的傳導(dǎo)，故應(yīng)提倡術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后采用連續(xù)的鎮(zhèn)痛方法[9]。多項研究均顯示多模式的預(yù)防性鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單一的鎮(zhèn)痛方式。在本研究中筆者就采用了多模式的預(yù)防性鎮(zhèn)痛，即在圍術(shù)期給予烏司他丁，并在術(shù)后給予硬膜外鎮(zhèn)痛，并且將此種鎮(zhèn)痛方式與單一的硬膜外鎮(zhèn)痛方式相比較，從結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)采用多模式鎮(zhèn)痛方法組鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于單一的對照組;并且鎮(zhèn)痛評分與炎性細胞因子的變化之間出現(xiàn)一定程度的相關(guān)，這表明抑制炎性細胞因子的分泌可在一定程度上減輕疼痛。

綜上所述，圍術(shù)期使用烏司他丁復(fù)合硬膜外鎮(zhèn)痛對下腹部手術(shù)患者有較好的預(yù)防性鎮(zhèn)痛的作用，其機制可能是抑制炎性細胞因子的分泌，是一種值得推廣的鎮(zhèn)痛方式，同時還提高了患者的舒適度，更加促進了醫(yī)患關(guān)系的和諧。

[1]Reuben SS，Buvanendran A.Preventing the development of chronic pain after orthopaedic surgery with preventive multimodal analgesic techniques[J].J Bone Joint Surg Am，2007，89(6):1343.

[2]Pogatzki－ Zahn EM，Zahn PK.From preemptive to preventive analgesia[J].Curr Opin Anaesthesiol，2006，19(5):551.

[3]Vasudeva R，Maria DR，Joyce AD.The role of spinal neuroimmune activation in morphin tolerance/hyperalgesia in neuropathic and sham－ operated rats[J].J Neurosci，2002，22(22):9980.

[4]Shamash S，Reichert F，Rotshenker S.The cytokine network of wallerian degeneration:Tumor Necrosis Factor－ α，Interleukin－1α andInterleukin－ β[J].J Neurosci，2002，22(8):3052.

[5]YanoT，Anraku S，Nakayama R，et al.Neuroprotective effect of urinary trypsin inhibitor against focal cerebral ischemia －reperfusion injury in rats[J].Anesthesiology，2003，98(2):465.

[6]ItoK，MizutaniA，Kira S，etal.Effect of Ulinastatin，a human urinary trypsin inhibitor，on the oleic acid－ induced acute lung injury in rats via the inhibition ofactivated leukocytes[J].Injury，2005，36(3):387.

[7]George A，Buehl A，Sommer C.Tumor necrosis factor recep-tor 1 and 2 proteins are differentially regulated during Wallerian degeneration of mouse sciatic nerve[J].Exp Neurol，2005，192(1):163.

[8]George A，Buehl A，Sommer C.Wallerian degeneration after crush injury of rat sciatic nerve increases endo－and epineurial tumor necrosis factor－ alpha protein[J].Neuroscience Letters，2004，372(3):215.

[9]佘守章，許學(xué)兵.超前鎮(zhèn)痛有效性爭議及預(yù)防性鎮(zhèn)痛的研究新進展[J].實用疼痛學(xué)雜志，2008，6(24):545.