★ 黃云勝（復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院中醫(yī)腫瘤科 浦東 201300）

肺癌是目前世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤，由于腫瘤的隱匿性，大約2/3的患者在確診時(shí)已屬晚期[1]，約80%晚期肺癌患者在診斷后1年內(nèi)死亡，其中超過(guò)80%是非小細(xì)胞肺癌（Non-small-cell lung carcinoma NSCLC）[2]。雖然標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案治療晚期肺癌在一定程度上使患者獲得生存益處，但療效到達(dá)平臺(tái)[3]。近年來(lái)維持化療成為晚期NSCLC治療的熱點(diǎn)，但由于化療毒性的累積，長(zhǎng)期過(guò)多的化療，往往使患者的身體和心理上產(chǎn)生較大的傷害，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降，治療難以完成。中醫(yī)藥治療腫瘤具有長(zhǎng)期“帶瘤生存”的特點(diǎn)，可以改善晚期NSCLC患者的癥狀，提高其生活質(zhì)量，并保護(hù)機(jī)體免疫功能，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定瘤體的目的，在晚期NSCLC患者的治療中有不可替代的重要作用[4]。本研究通過(guò)觀察肺積方維持治療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者無(wú)疾病進(jìn)展期和生活質(zhì)量的影響，探討晚期NSCLC維持治療的有效方案。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合原發(fā)性支氣管肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]與原發(fā)性支氣管肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)[6]以及氣陰兩虛證標(biāo)準(zhǔn)者[7]；（2）經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)病理診斷為ⅢB/Ⅳ期NSCLC；（3）年齡18-75歲；（4）一線化療4-6周期，療效評(píng)價(jià)為疾病無(wú)進(jìn)展，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、病灶穩(wěn)定（stable disease，SD）；（5）卡氏評(píng)分＞60分；（6）無(wú)嚴(yán)重肝腎功能損害；（7）預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上；（8）簽署知情同意書(shū)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）不符合診斷和納入標(biāo)準(zhǔn)者；（2）有嚴(yán)重的心腦血管系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、不能耐受試驗(yàn)研究者；（3）精神障礙疾病者；（4）合并其他腫瘤、活動(dòng)性結(jié)核及其他嚴(yán)重感染性疾病者；（5）妊娠或哺乳期婦女；（6）依從性差者。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)（1）試驗(yàn)過(guò)程中患者要求退出試驗(yàn)者；（2）肺積方治療未達(dá)到療程、劑量要求或資料不全者；（3）試驗(yàn)期間進(jìn)行了如生物治療等其他治療者（升白藥除外）；（4）試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的其他并發(fā)疾病者、病情惡化、必須采取緊急措施者應(yīng)退出試驗(yàn)。剔除病例應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)。

1.2 一般資料

于2009年11月-2012年10月，共觀察了60例氣陰兩虛型非小細(xì)胞肺癌經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線化療后的患者。將患者按入組序號(hào)以隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組各30例。治療組30例中男20例，女10例；中位年齡58歲；ⅢA期6例，ⅢB期11例，Ⅳ期13例；鱗癌6例，腺癌21例，腺鱗癌3例。對(duì)照組30例中男18例，女12例；中位年齡62歲；ⅢA期5例，ⅢB期11例，Ⅳ期14例；鱗癌7例，腺癌20例，腺鱗癌3例。治療前2組患者一般情況比較，無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

1.3 治療方法

治療組予肺積方（由生黃芪30 g，北沙參30 g，麥門(mén)冬12 g，天門(mén)冬12 g，茯苓15 g，石上柏30 g，石見(jiàn)穿30 g，魚(yú)腥草15 g，七葉一枝花24 g，冰球子30g等組成）。并隨癥加減：若偏陰虛加女貞子10 g、西洋參6 g；偏氣虛加太子參9 g、生曬參6 g；黃痰加桑白皮9 g、黃芩9 g。每日1劑，每劑藥煎成2袋，160mL/袋，分早晚2次頓服，維持治療階段每日服用，直至病情進(jìn)展。對(duì)照組予對(duì)癥支持治療，定期復(fù)查隨訪，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展。擅自更改治療方案或未按計(jì)劃服藥按出組處理。所有患者每2個(gè)月至少?gòu)?fù)查1次。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 疾病無(wú)進(jìn)展生存期（Progression-Free-Survival PFS）采用RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)體系[8]評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展與否，PFS定義為患者開(kāi)始治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間。試驗(yàn)結(jié)束患者尚未進(jìn)展則以試驗(yàn)結(jié)束時(shí)間為節(jié)點(diǎn)作為截尾數(shù)據(jù)。疾病進(jìn)展前患者死亡則以死亡時(shí)間作為截尾數(shù)據(jù)。以天為計(jì)算單位。

1.4.2 生存質(zhì)量評(píng)定 參照國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局2002年《中藥新藥治療原發(fā)性支氣管肺癌的臨床研究指導(dǎo)原則》[9]按Kamofsky（KPS）體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)為指標(biāo)。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：凡在治療結(jié)束后較治療前KPS評(píng)分增加≥10分者為增加；增加或減少＜10分者為穩(wěn)定；減少≥10分者為降低。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包，組間臨床特征均衡性評(píng)估采用方差分析和x2檢驗(yàn)；組間KPS評(píng)分比較采用x2檢驗(yàn)，組間PFS比較采用Kaplan-Meier分析。雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疾病無(wú)進(jìn)展生存期

截止最后隨訪時(shí)間，治療組和對(duì)照組PFS分別為5.97個(gè)月和4.50個(gè)月，組間比較，治療組的PFS延長(zhǎng)了1.47個(gè)月，2組比較有顯著性差異（P=0.025＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 2組患者治療后PFS比較

2.2 2組生存質(zhì)量評(píng)定比較

治療組30例，KPS改善情況評(píng)分：增加14例，穩(wěn)定10例，降低6例，增加穩(wěn)定率80.00%；對(duì)照組30例KPS改善情況評(píng)分：增加5例，穩(wěn)定9例，降低16例，增加穩(wěn)定率46.67%；治療組KPS改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。

3 討論

維持治療是基于Coldie和Coldman假說(shuō)提出的，指在完成標(biāo)準(zhǔn)一線化療后，無(wú)進(jìn)展疾病的患者在二線治療前的一段時(shí)間內(nèi)所進(jìn)行的治療。其目的在于取得最大的腫瘤緩解率和生存期[10]。當(dāng)前，維持治療研究的熱點(diǎn)主要集中在不良反應(yīng)較小的化療藥物以及分子靶向藥物上[11]。如培美曲塞、吉西他濱、多西他賽、吉非替尼、貝伐單抗等在晚期NSCLC維持治療中可見(jiàn)患者PFS延長(zhǎng)的生存益處[11-12]。由于化療藥物存在累積毒性的副作用，多次化療可能會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，免疫功能受損；而耐受性較好分子靶向藥物又存在費(fèi)用昂貴、有特定靶點(diǎn)的缺點(diǎn)?？梢?jiàn)，晚期肺癌西藥維持治療的推廣有一定的難度。從我國(guó)國(guó)情出發(fā)，從民族醫(yī)學(xué)創(chuàng)新出發(fā)，應(yīng)積極提倡采用中醫(yī)藥維持治療晚期癌癥，為世界醫(yī)學(xué)做出我國(guó)民族的貢獻(xiàn)[13]。

肺積方是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科施志明主任總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)為氣陰兩虛型中晚期肺癌而創(chuàng)建的。方中生黃芪、北沙參益氣養(yǎng)陰為君；天冬、麥門(mén)冬、茯苓，三者合而為臣，彰顯君藥滋陰降火、益氣健脾之功；佐助以石見(jiàn)穿、石上柏清熱解毒，消腫散結(jié)；魚(yú)腥草入肺經(jīng)，清熱解毒，為佐使藥，引諸藥至病所。全方集甘寒清潤(rùn)輕清之品于一身，清而不寒，滋而不膩，藥性平和，充分考慮到肺為嬌臟，位于上焦，非輕不舉，以及肺癌患者氣陰兩傷、癌毒難化。該方蘊(yùn)培土生金、金水相生于一體，共奏益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、消腫散結(jié)之功。該方聯(lián)合化療可以干預(yù)非小細(xì)胞肺癌外周血免疫逃逸相關(guān)因子，控制腫瘤生長(zhǎng)，抑制NSCLC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存質(zhì)量[14-17]。本研究在以前研究的基礎(chǔ)上，針對(duì)晚期NSCLC的維持治療進(jìn)行臨床療效探討，結(jié)果表明肺積方治療氣陰兩虛型晚期NSCLC可以延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展生存期，提高患者生活質(zhì)量。

因此，對(duì)于晚期NSCLC患者經(jīng)過(guò)一線化療后取得病灶穩(wěn)定者，服用肺積方進(jìn)行維持治療具有一定的臨床獲益，晚期NSCLC的中醫(yī)藥維持治療前景可期。但本研究樣本量小，缺乏中位生存期的觀察，更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)有待進(jìn)一步研究。

[1]NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group.Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer：a systematic review and meta-analysis of indi-vidual patient data from 16 randomized controlled trials[J].J Clin Oncol，2008，26（28）：4 617-4 625.

[2]于世英.腫瘤規(guī)范化診療指南[M].武漢：華中科技大學(xué)出版社，2009：172-183.

[3]Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et a1.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2002，36（2）：92-98.

[4]李杰.林洪生，侯偉，等.中醫(yī)藥治療腫瘤理念及策略[J].中國(guó)腫瘤，2010，19（11）：735-738.

[5]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì).新編常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范第九分冊(cè)[M].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，1997：737-781.

[6]國(guó)際抗癌聯(lián)盈AJCC／UICC肺癌分期（97國(guó)際肺癌分期）標(biāo)準(zhǔn).見(jiàn)：周際昌主編.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：23.

[7]全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合虛證與老年病專業(yè)委員會(huì).中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)[J].中西醫(yī)結(jié)合雜志，1986，6（11）：598-600.

[8]Westeel V，Quoix E，Moro-Sibilot D，Mercier M，Breton JL，et a1.Randomized study of maintenance vinorelbine in responders with advanced non-small-cell lung cancer[J].J Natl Cancer Inst，2005，97（7）：499-506.

[9]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：216-221.

[10]Goldie JH，Coldman AJ，Ng V，Hopkins HA，Looney WB.A mathematical and computer-based model of alternating chemotherapy and radiation therapy in experimental neoplasms[J].Antibiot Chemother，1988，41：11-20.

[11]Gridelli C，Maione P，Rossi A，et al.Potential treatment options after first-line chemotherapy for advanced NSCLC：maintenance treatment or early second-line?[J].Oncologist，2009，14（2）：137-147.

[12]Owonikoko TK，Ramalingam SS，Belani CP.Maintenance therapy for advanced non-small cell lung cancer：current status，controversies，and emerging consensus[J].Clin Cancer Res，2010，16（9）：2 496-2 504.

[13]薛娜，林洪生.晚期非小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)維持治療[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17（1）：1-5.

[14]黃云勝，施志明.肺積方對(duì)肺癌免疫逃逸干預(yù)作用的臨床研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2008，27（6）：501-504.

[15]游捷，施志明.肺積方治療非小細(xì)胞肺癌61例臨床療效評(píng)價(jià)[J].上海中醫(yī)藥雜志，2005，39（6）：17-20.

[16]游捷，施志明，韓寶惠，等.采用國(guó)際生存質(zhì)量量表評(píng)價(jià)肺積方治療非小細(xì)胞肺癌患者生存質(zhì)量[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（1）：33-37.

[17]田建輝，施志明，周之毅，等.肺積方抗小鼠肺癌轉(zhuǎn)移[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2008，6（8）：827-829.