黃 凈，張曉芳，張虎波，楊毅華，劉守信

(河北科技大學化學與制藥工程學院，河北石家莊 050018)

結構簡單的光學純α-羥基酸在自然界的各種植物中廣泛存在，而且許多α-羥基酸在有機合成中是有用的合成砌塊[1-2]。近年來，文獻報道了α-羥基酸作為手性配體應用于有機鋅試劑與醛的加成反應，獲得高ee值結果[3]。此外，α-羥基酸也作為一種常見的添加劑廣泛用于化妝品工業(yè)[4-5]。盡管L-α-羥基酸可通過不同方法來合成[6-9]， 但最直接、廉價、可靠的合成方法是通過L-α-氨基酸重氮化反應[10]，獲得高光學純的產(chǎn)品[11]。但文獻所述方法在操作過程中易出現(xiàn)寡聚而導致產(chǎn)率不理想的問題，本文在研究環(huán)肽酯[12-13]的合成中，對其進行了改進，收到良好的效果。

本研究選擇4種天然氨基酸為原料進行重氮化反應，即L-亮氨酸、L-纈氨酸、L-苯丙氨酸和L-異亮氨酸，立體選擇性地制備了(S)-2-羥基-4-甲基戊酸、(S)-2-羥基-3-甲基丁酸、(S)-2-羥基-3-苯基丙酸和(2S, 3S)-2-羥基-3-甲基戊酸，產(chǎn)物結構都經(jīng)過1H NMR表征，比旋光值與文獻報道基本一致。本實驗主要在冰鹽浴下進行，通過控制NaNO2水溶液的滴加速度，確保反應混合液始終保持溫度為0 ～ 5 ℃，考察了NaNO2用量和硫酸濃度對重氮化反應的影響。反應合成路線如圖1所示。

圖1 L-α-羥基酸的合成路線Fig.1 Synthetic route of L-α-hydroxyl acid

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

Bruker AV-500 MHz 型核磁共振譜儀，Anton Paar MCP 200 型旋光儀，X4數(shù)字顯微熔點測定儀。

L-氨基酸，購自河北冀榮氨基酸有限公司；其余所用試劑均為分析純或化學純。

1.2 合成方法

取裝有溫度計的兩口圓底燒瓶，在磁力攪拌下加入化學計量的稀硫酸10 mmol (0.5 mol/L，20 mL)和L-氨基酸(10 mmol)，待氨基酸全部溶解后置于冰鹽浴。于0 ℃條件下，通過恒壓滴液漏斗加入NaNO2水溶液20 mmol(2.0 mol/L，10 mL)，維持反應溫度，直至NaNO2溶液滴加完畢，繼續(xù)反應8 h。隨后撤除冰鹽浴，反應液溫度自然升至室溫并攪拌過夜。用乙酸乙酯反復多次萃取反應液，并用少量蒸餾水洗滌有機相，后經(jīng)無水Na2SO4干燥、過濾、濃縮即得粗產(chǎn)物。用正己烷-乙酸乙酯進行重結晶，即可獲得白色固體。

1.2.1 (L)-2-羥基-3-苯基丙酸(化合物Ⅰ)

氨基酸：L-苯丙氨酸，產(chǎn)率為70.1%(文獻值為65%[3])，熔點為124～126 ℃(文獻值為123～124 ℃[3])。

1.2.2 (L)-2-羥基-3-甲基丁酸(化合物Ⅱ)

氨基酸：L-纈氨酸，產(chǎn)率為45.5%(文獻值為31%[3])，熔點為64～65 ℃(文獻值為62～63 ℃[3])。

1.2.3 (2S, 3S)-2-羥基-3-甲基戊酸(化合物Ⅲ)

氨基酸：L-異亮氨酸，產(chǎn)率為46.3%(文獻值為52%[3])，熔點為56～57 ℃(文獻值為52～54 ℃[3])。

1.2.4 (L)-2-羥基-4-甲基戊酸(化合物Ⅳ)

氨基酸：L-亮氨酸，產(chǎn)率為60.7%(文獻值為40%[3])，熔點為83～85 ℃(文獻值為78～80 ℃[3])。

2 結果與討論

2.1 立體選擇性反應原理

L-α-氨基酸與亞硝酸反應，首先生成重氮鹽，然后羧基氧作為親核試劑進攻重氮基的碳，發(fā)生分子內(nèi)的雙分子親核取代反應(SN2反應)，釋放氮氣的同時形成α-內(nèi)酯[14]。隨后α-內(nèi)酯與水再次發(fā)生SN2反應，生成L-羥基酸。連續(xù)2次SN2反應使原來的構型得以保持[15]。

可能的反應機理如圖2所示。

重氮化是整體轉(zhuǎn)化的關鍵反應。氨基酸與脂肪胺的重氮化反應相似，所用無機酸包括鹽酸、硫酸、過氯酸和氟硼酸等。但只有使用共軛堿親核性差的酸才有利于重氮鹽后續(xù)反應轉(zhuǎn)化為羥基化物，硫酸是首選。其次，酸的用量和NaNO2用量也是影響反應的主要因素。

圖2 反應機理Fig.2 Reaction mechanism

2.2 NaNO2用量對重氮化反應的影響

實驗中通過改變NaNO2的用量來考察對重氮化反應的影響，在其他反應條件不變的前提下，NaNO2的用量對產(chǎn)率的影響見表1。

表1 NaNO2的用量對產(chǎn)率的影響Tab.1 Effect of NaNO2 quantity on the reaction yields

表1數(shù)據(jù)顯示，NaNO2用量增大時，產(chǎn)率保持增大的趨勢，說明重氮化反應中使用過量的NaNO2對反應是有利的，但過量達到2倍后，基本保持不變。

2.3 硫酸濃度對重氮化反應的影響

實驗中通過改變硫酸的濃度來考察對重氮化反應的影響，在其他反應條件不變的前提下，硫酸濃度對產(chǎn)率的影響見表2。

表2 硫酸濃度的影響Tab.2 Effect of sulfuric acid concentration

由表2可知，當增大硫酸濃度時，反應效果并不理想，所以硫酸濃度以2.0 mol/L較為理想。

2.4 比旋光值

依據(jù)反應通法合成的不同化合物，考察立體選擇性。比旋光數(shù)據(jù)顯示，所有產(chǎn)物的數(shù)據(jù)與文獻值基本相符，數(shù)據(jù)見表3?？梢姡痉椒ň哂休^高的立體選擇性。

表3 化合物的比旋光值Tab.3 Specific rotation of compounds

3 結 語

以L-亮氨酸、L-纈氨酸、L-苯丙氨酸、L-異亮氨酸、NaNO2和H2SO4為原料，經(jīng)重氮化反應，立體選擇性地制備了相應的α-羥基酸，產(chǎn)率較文獻值有明顯提高。

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