王大志 袁琳卉 郭成業(yè)※ 張書瑜 潘乃群

肺癌是癌癥死亡的主要原因之一隨著新藥的不斷出現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的治療療效得到大幅度提高，以抗腫瘤藥物為主的綜合治療在晚期NSCLC治療中占有重要地位［1］。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，目前越來(lái)越引起臨床的重視。而隨著社會(huì)人口老齡化和肺癌發(fā)病率的增加，老年患者日益增多，但該類藥物在這一人群中廣泛應(yīng)用還存在很多不確定因素，急需開(kāi)展這方面的研究。為進(jìn)一步明確臨床相關(guān)因素對(duì)NSCLC療效的影響，本課題通過(guò)對(duì)98例老年患者，進(jìn)行臨床療效研究，分析總結(jié)了影響表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的臨床相關(guān)因素。

1.一般資料

1.1 病例情況 收集2007年至2011年青島市市立醫(yī)院、青島市腫瘤醫(yī)院和中國(guó)人民解放軍401醫(yī)院住院，均有組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)確診的晚期Ⅲ或Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌，但無(wú)法取得腫瘤病理組織標(biāo)本進(jìn)行基因檢測(cè)的患者;預(yù)計(jì)生存期大于2個(gè)月;根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)，最后完成入組并最終完成隨訪的老年肺癌患者98例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 病理組織或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的非小細(xì)胞肺癌，但無(wú)法取得腫瘤病理組織標(biāo)本進(jìn)行基因檢測(cè)的患者。不適合手術(shù)或放療的初治ⅢBⅣ期患者;男性和女性患者，年齡＞60歲至少有一處可測(cè)量腫塊(長(zhǎng)徑大于1.5cm，短徑大于1.0cm);ECOG＜2分，無(wú)藥物治療禁忌癥，并簽署知情同意書。

1.3 病例排出標(biāo)準(zhǔn) 曾有針對(duì)本次腫瘤的化放療史;研究過(guò)程中可能需要接受其他抗腫瘤治療或者手術(shù)治療;在進(jìn)行開(kāi)始治療之前1月內(nèi)曾經(jīng)接受過(guò)其他藥物或試驗(yàn)性醫(yī)療器械。對(duì)本實(shí)驗(yàn)藥物的任何組分物質(zhì)有過(guò)敏史。

2.治療方法

所有患者均吉非替尼或厄羅替尼治療。具體治療方法為，服用吉非替尼的為:吉非替尼250mg口服，每天1次，每28天重復(fù)。服用厄羅替尼為:厄羅替尼150mg口服，每日1次，每28天重復(fù)。以上藥物均直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受毒副作用為止，用藥時(shí)間＞30天，可評(píng)估療效，有生存隨訪。

3.療效評(píng)價(jià)

3.1 療效評(píng)價(jià)方法 將化療前胸部CT與完成2周期治療方案后第3療程開(kāi)始前所行胸部CT比較，根據(jù)實(shí)體瘤RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，通過(guò)治療后目標(biāo)病灶縮小或增大的比例及非目標(biāo)病灶的變化來(lái)評(píng)價(jià)療效。

3.2 RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)。以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。毒副反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅵ度。生活質(zhì)量以治療前、后KPS評(píng)分增高≥10分為改善，降低≥10分為惡化，無(wú)變化為穩(wěn)定。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

對(duì)年齡、性別、吸煙、發(fā)熱、消瘦、一般狀態(tài)(PS評(píng)分)、T分期、N分期、M分期、TNM分期、鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、病理類型、初治、手術(shù)、放療等因素進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總，應(yīng)用multinomal logistic regression程序進(jìn)行似然比卡方檢驗(yàn)比較各組單因素有無(wú)差別，應(yīng)用logitic回歸進(jìn)行多因素析。

具體進(jìn)行Logistic回歸分析時(shí)，為了更好地分析基本情況和藥物情況對(duì)因變量Y的影響，將自變向量X分為兩組BOCK1=(X1，X2…)和BOCK2=(X5，X6，X7，X8，X9，…)。進(jìn)行分析時(shí)分為兩大步，第一步將BOCK1的自變向量進(jìn)行分析，第二步在第一步的基礎(chǔ)上加入BOCK2的自變向量進(jìn)行分析，得出最后結(jié)論。兩組均采取各自變量逐步向前法(LR)，變量全部根據(jù)比分檢驗(yàn)的概率大小依次進(jìn)入方程，剔除變量的依據(jù)為偏似然比檢驗(yàn)結(jié)果。同時(shí)應(yīng)當(dāng)有:Pa+Pb+Pc=1，可以看出Y=a成了b和c的共同參照組，如果希望比較b和c，則直接將Logit Pb和Logit Pc相減即可得到相應(yīng)函數(shù)。廣義Logit模型的擬合可以通過(guò)SPSS中multinomal logistic過(guò)程實(shí)現(xiàn)。應(yīng)用Wald檢驗(yàn)得到引入模型的變量及常數(shù)項(xiàng)系數(shù)值(B)及相關(guān)數(shù)據(jù)，把三組數(shù)據(jù)(PR、SD、PD)經(jīng)過(guò)Multinomal logistic過(guò)程構(gòu)建2個(gè)logit模型，并對(duì)回歸結(jié)果行擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，評(píng)價(jià)總模型有無(wú)意義。設(shè)定進(jìn)入方程的標(biāo)準(zhǔn)為得分統(tǒng)計(jì)量的概率P＜0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為P＞0.10，分類割點(diǎn)值為0.5，最大迭代次數(shù)為20，回歸系數(shù)β的指數(shù)的可信區(qū)間CI為95%。具體計(jì)算與參數(shù)統(tǒng)計(jì)和模型檢驗(yàn)由DPSsoftware進(jìn)行。具體每個(gè)變量賦值見(jiàn)表1。

表1 每位病例賦值表

5.結(jié)果

5.1 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的分層分析 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的分層分析顯示，對(duì)于治療的有效率方面結(jié)果如下:性別、吸煙、一般狀態(tài)(PS評(píng)分)、骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、病理類型等因素進(jìn)行分層分析，其中性別因素的P=0.0056，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;吸煙因素的P=0.024，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;病理類型(腺癌或非腺癌)的因素的P=0.003，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其余如是否有骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移等因素的均P＞0.05，療效的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表2。

表2 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療療效的分層分析

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的分層分析顯示，對(duì)于治療的疾病控制率方面結(jié)果如下:性別、吸煙、一般狀態(tài)(PS評(píng)分)、骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、病理類型等因素進(jìn)行分層分析，其中性別因素的P=0.021，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;吸煙因素的P=0.031，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;病理類型(腺癌或非腺癌)的因素的P=0.002，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;是否有腦轉(zhuǎn)移因素的P=0.001，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其余如是否有骨轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、心包轉(zhuǎn)移等因素的均P＞0.05，疾病控制率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于患者是否有腦轉(zhuǎn)移雖然在有效率方面沒(méi)有差異，但是在疾病控制率方面，顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。詳見(jiàn)表2。

5.2 影響表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的LOFISTIC多因素分析 表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的多元Logistic回歸分析顯示，對(duì)于治療的客觀有效率方面結(jié)果如下:結(jié)果顯示性別因素的OR值為2.01，95%CI為(1.413－3.829)，P=0.001;病理類型OR 值為3.82，95%CI為(1.521－15.212)，P=0.019;吸煙因素的 OR值為2.12，95%CI為(1.382～4.121)，P=0.001。其余因素均 P ＞0.05，未納入最后分析結(jié)果。詳見(jiàn)表3。

表3 客觀有效率(RR)的logistic多因素回歸分析

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的多元Logistic回歸分析顯示，對(duì)于治療的疾病控制率方面結(jié)果如下:結(jié)果顯示性別因素的OR值為1.78，95%CI為(1.112－3.622)，P=0.001;病理類型OR值為2.13，95%CI為(1.421－13.753)，P=0.021;吸煙因素的 OR 值為2.42，95%CI為(1.322－4.231)，P=0.001;是否有腦轉(zhuǎn)移因素的 OR值為3.67，95%CI為(1.467－5.423)，P=0.001;其余因素均 P ＞0.05，未納入最后分析結(jié)果。詳見(jiàn)表4。

表4 疾病控制率(DCR)的logistic多因素回歸分析

6.討論

原發(fā)性支氣管肺癌是一種惡性程度極高、且容易發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，而晚期SCLC(UICC肺癌分期中ⅢA、ⅢB及Ⅳ期)約占NSCLC總數(shù)的2/3，且目前雖著老齡化進(jìn)展，老年患者越來(lái)越多［2，3］。老年人藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是:藥物吸收減慢，作用強(qiáng)度下降;藥物代謝減慢，半衰期延長(zhǎng);藥物排泄下降，毒性易蓄積藥物;分布改變，水溶性藥物毒性增強(qiáng)［4］。因而對(duì)于老年患者，主張單藥治療。分子靶向藥物的特點(diǎn)符合老年患者的用藥原則，本課題通過(guò)對(duì)98例進(jìn)展期NSCLC臨床病例的短期臨床療效進(jìn)行前瞻性臨床研究。有國(guó)外研究結(jié)果顯示男性、老年患者的生存率低于女性和年輕患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)，分析原因可能是女性患者中腺癌較多、分期較早、患者更年輕、對(duì)新輔助化療更敏感［5，6］。本研究經(jīng)多因素分析均顯示性別差異對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的影響有顯著差異性(P＜0.05)，故性別影響表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的療效，進(jìn)而可能對(duì)預(yù)后有影響。本研究經(jīng)分成分析及LOGISTIC多因素分析均顯示是否吸煙對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的影響有顯著差異性(P＜0.05)。因此，我們認(rèn)為吸煙因素會(huì)影響治療方案的療效。

本研究課題組研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于TKI藥物的客觀有效率來(lái)說(shuō)分層分析和LOGISTIC多因素分析均顯示腦、胸膜、骨及心包轉(zhuǎn)移則不是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的臨床因素;但是對(duì)于TKI治療的疾病控制率來(lái)說(shuō)腦轉(zhuǎn)移在分層分析和LOGISTIC多因素分析均顯示腦轉(zhuǎn)移是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的臨床因素，而胸膜、骨及心包轉(zhuǎn)移則不是。病理類型對(duì)傳統(tǒng)的化療預(yù)后的影響在多因素分析中證實(shí)，腺癌預(yù)后較差與其易向淋巴道和血道轉(zhuǎn)移有關(guān)，但鱗癌、腺癌與其他病理類型的NSCLC的生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但是本研究結(jié)果表明，經(jīng)分層分析，及多因素分析均顯示病理類型對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑療效的影響有顯著差異性(P＜0.05)。因此，根據(jù)本研究結(jié)果，我們認(rèn)為組織病理類型是影響含TKI方案療效的臨床因素。

吉非替尼通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，能有效的阻止細(xì)胞的增殖信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制瘤細(xì)胞的分裂和增殖，是治療晚期非小細(xì)胞肺癌很有效的分子靶向治療藥物［7］。厄洛替尼能抑制與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化。對(duì)其他酪氨酸激酶受體是否有特異性抑制作用尚未完全明確。EGFR表達(dá)于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表面。厄洛替尼能有效的阻止細(xì)胞的增殖信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制瘤細(xì)胞的分裂和增殖，是治療晚期非小細(xì)胞肺癌很有效的分子靶向治療藥物［8］。本次研究顯示對(duì)于同是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼和厄羅替尼，對(duì)于晚期老年NSCLC，在客觀有效率和疾病控制率方面均沒(méi)有顯著性差異。

7.結(jié)論

晚期老年NSCLC的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑客觀有效率與性別、病理類型、吸煙情況有關(guān)。而晚期老年NSCLC的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑疾病控制率與性別、病理類型、吸煙情況、是否腦轉(zhuǎn)移等因素有關(guān)。本次研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于同是表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的吉非替尼和厄羅替尼，對(duì)于晚期老年NSCLC，在客觀有效率和疾病控制率方面均沒(méi)有顯著性差異。

1 Hirsch L，Etienne－Grimaldi M c，F(xiàn)ischel JL，etal.Pharmacological background of outcome with gefinitinib in a phaseⅢplacebo－controlled study in advanced non－small－ cell lung cancer［J］．JClin Oncol，2006，24:5034 －5042.

2 Krismg，Natale RB，etal Efficacy of erlotinib，an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，in symptomatic patients with non－ small cell lung cancer:a randomized trial［J］．JAMA，2003，290:2149－2158.

3 趙云芳，胡雪君，劉云鵬，等.厄羅替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和毒副作用的分析［J］．中華腫瘤防治雜志，2004，26:41－44.

4 韓寶惠.肺癌分子靶向治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)［J］．中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(2):83 －86.

5 Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，etal.Erlotinib in previously treated non－small－ cell lung cancer［J］．N Engl J Med，2005，353:123－132.

6 孫燕，石元?jiǎng)P.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)［J］．第五版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009.

7 Thatcher N Gifitinib plus best supportive care in previously treated patients with refectory advanced non－small－cell lung cancer;result from a randomized，place－controlled，multicenter study［J］．Lancet，2005，366:1527 －1537.

8 Herbst RSDose－comparative monotherapy trails of ZD1839 in previously treated non－small cell lung cancer patients［J］．Semin Oncol，2003，30:30 －38.