丁天鵬，施根林，孫慶明，祝 峰

肝臟疾病是威脅人類健康的殺手之一。隨著病情的進展，部分肝病患者發(fā)展為慢性肝衰竭，甚至肝癌。胱抑素C(cystatin C，CysC)，又稱半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是一種蛋白酶抑制劑，對組織蛋白酶具有強烈的抑制作用。目前，血清CysC 被公認為是反映腎小球濾過率的理想指標。近年來有研究表明，血清CysC 水平與肝病特別是肝組織纖維化密切相關(guān)［1］。本研究回顧了血清肌酐(Cr)水平正常各類肝病患者血清CysC、丙氨酸氨基移換酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平變化，探討血清CysC對肝病的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 肝病組 我院2010-02至2011-12 住院肝病患者152例(血清Cr 水平均在正常范圍)，其中男97例，女56例，年齡19～72歲，平均41歲。根據(jù)臨床診斷分為慢性肝炎(61例)、重型肝炎(22例)、肝炎肝硬化(43例)和原發(fā)性肝癌(26例)，診斷符合中華醫(yī)學會肝病學分會、傳染病與寄生蟲病學分會修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標準［2］和1999年第四屆全國肝癌會議診斷標準［3］。

1.1.2 對照組 我院體檢健康者50例，經(jīng)檢查心肝腎功能正常，血清病毒學標志均陰性，無明確既往病史和近期服藥史。其中男33例，女17例，年齡20～61歲，平均42歲。

1.2 方法 所有受檢者清晨空腹抽取靜脈血。CysC 檢測采用免疫濁度法，試劑由浙江泰司特生物科技有限公司提供;ALT、AST、GGT 采用速率法，TBIL采用重氮法，CREA 采用酶法，試劑均由德國羅氏診斷有限公司提供，儀器為羅氏P800 全自動免疫生化一體分析儀。

1.3 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)處理采用SPSS12.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以±s 表示，組間比較采用t 檢驗，各因素相關(guān)性采用Logistic 回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清CysC 及其他指標檢測結(jié)果 由表1可見，各肝病組血清CysC 均顯著高于對照組(P＜0.01)，重型肝炎組、肝硬化組和肝癌組均顯著高于慢性肝炎組(P＜0.05)，肝硬化組顯著高于重型肝炎組(P＜0.05)，肝硬化組與肝癌組差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 肝病組血清CysC 與其他指標的相關(guān)分析經(jīng)分析，血清CysC 與ALT、AST、TBIL、GGT 呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.393、0.351、0.458 和0.256，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但相關(guān)系數(shù)均小于0.5，表示相關(guān)程度較低。

2.3 肝病組血清CysC 動態(tài)檢測 對部分肝病患者在保肝降酶等內(nèi)科綜合治療10～15 d 進行血清CysC 和ALT 同步檢測，觀察治療前后血清CysC 變化情況。表明各類肝病患者治療后血清CysC 無明顯變化，慢性肝炎組、重型肝炎組治療后ALT 明顯降低(P＜0.05)，肝硬化組和肝癌組治療后ALT 無明顯變化(表2)。

表1 肝病各組與對照組血清CysC 及其他指標檢測結(jié)果 ()

表1 肝病各組與對照組血清CysC 及其他指標檢測結(jié)果 ()

注:與對照組比較，①P＜0.01;與慢性肝炎組比較，②P＜0.05，③P＜0.01;與重型肝炎組比較，④P＜0.05

表2 肝病各組患者血清CysC 動態(tài)檢測結(jié)果 ()

表2 肝病各組患者血清CysC 動態(tài)檢測結(jié)果 ()

注:與治療前比較，①P＜0.05

3 討 論

胱抑素C(CysC)是一種分泌性低分子量堿性糖化蛋白質(zhì)，等電點為9.0，分子量為13.3 ku，由122個氨基酸殘基組成，存在于各種體液中，如腦脊液、血液、唾液等。CysC 基因在腎、肝、胰、胃、肺及胎盤等各組織中均有表達，無組織特異性。循環(huán)中CysC 可經(jīng)腎小球自由濾過，在近曲小管被重吸收并降解，腎臟是清除循環(huán)中胱抑素C 的唯一器官，血清CysC 水平主要由腎小球濾過率決定。機體的產(chǎn)生率相對恒定，不受炎性反應(yīng)、膽紅素、溶血、三酰甘油的影響，且與性別、年齡、肌肉量無關(guān)［4］。近年來，CysC 因其影響因素少，生成速度和血液水平穩(wěn)定，加之獨特的理化性質(zhì)和生物學特性使血清CysC成為一個理想反映腎小球濾過功能受損的最佳內(nèi)源性指標，并作為腎小球濾過率的金標準［5，6］。

肝病時常合并腎功能損害，肝腎綜合征是肝硬化患者的嚴重并發(fā)癥［7］。筆者檢測對象為血清肌酐水平在正常參考范圍內(nèi)者，并結(jié)合臨床癥狀排除了有腎功能異常的肝病患者，以排除腎功能受損對結(jié)果的影響。本研究結(jié)果表明，肝病患者血清CysC顯著高于對照組(P＜0.01)，但不同類別肝病血清血清CysC 增高幅度不一，重型肝炎組、肝硬化組和肝癌組顯著高于慢性肝炎組(P＜0.05)，肝硬化組顯著高于重型肝炎組(P＜0.05)，肝硬化組與肝癌組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。慢性肝炎、重型肝炎、肝硬化和肝癌血清CysC 陽性率分別為90.1%，90.9%，100%，96.2%，高于ALT、AST、TBIL 和GGT。肝病組血清CysC 與ALT、AST、TBIL、GGT 呈正相關(guān)。各類肝病患者治療后血清CysC 無明顯變化(P＞0.05)，與有關(guān)報道基本一致［8］。

關(guān)于肝病患者血清CysC 水平增高原因及CysC在肝病發(fā)生發(fā)展過程的作用，目前還不完全清楚。肝病的發(fā)展，常經(jīng)由炎癥(肝炎)-肝纖維化-肝硬化-肝癌過程。肝纖維化是多種慢性肝病共有的組織學改變，早期診斷肝纖維化在慢性肝炎的治療中具有十分重要的臨床價值［9］。在肝病發(fā)展過程中，胞外基質(zhì)蛋白(extracellular matrix protein，ECM)的大量沉積是引起肝組織發(fā)生病理改變的重要原因。正常情況下，ECM 的產(chǎn)生和降解保持動態(tài)平衡，其產(chǎn)生增多和(或)降解減少，均可導致組織內(nèi)ECM堆積，這是多種組織纖維化的共同病理基礎(chǔ)［10］。許多酶包括絲氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶參與ECM 的降解［11］。在眾多因素中，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)被認為是參與ECM 降解和合成的不平衡發(fā)展過程的重要因素，其中MMP-2、9 主要是參與Ⅳ型膠原(Ⅳ.c)的降解過程［12］。而組織蛋白酶是一類半胱氨酸蛋白酶，具有降解間質(zhì)膠原的作用，其活性在肝硬化過程中明顯提高。CysC 是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，具有抑制半胱氨酸蛋白酶的作用，包括組織蛋白酶［13］。因此認為，CysC 是通過抑制組織蛋白酶的活性，影響MMP 和TIMP 之間的平衡，參與細胞外膠原蛋白的形成過程。Takeuchi等［1］研究發(fā)現(xiàn)血清CysC 水平與肝組織纖維化程度密切相關(guān)，CysC 水平和透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ.c)、TBIL、白蛋白、血小板水平高度相關(guān)。俸家富等［8］研究表明，各種肝病狀態(tài)下TIMP-1、TIMP-2 和CysC 均明顯高于健康對照，CysC 和TIMPs在各種肝病均呈明顯正相關(guān)，且肝病越嚴重其增高的程度更大，與“炎癥活動度”和“肝纖維化程度”呈正相關(guān)。楊曉珊等［14］檢測了肝病患者血清CysC 和反映肝纖維化程度及活動度的HA、層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PcⅢ)、Ⅳ.c 等指標，表明不同時期肝病患者的血清CysC、HA、PcⅢ、Ⅳ.c、LN 水平均明顯高于對照組，且隨著疾病程度的發(fā)展血清CysC 水平逐漸增高，CysC 水平與HA、Ⅳ.c、LN 水平呈正相關(guān)。因此，CysC 水平反映了肝纖維化的程度，可用作監(jiān)測肝臟病理組織學損傷程度的指標。

另外，血清CysC 水平增高可能是肝病時并發(fā)腎功能改變所致，嚴重肝病如肝硬化患者的醛固酮、抗利尿激素、內(nèi)皮素等神經(jīng)體液系統(tǒng)激活，導致交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強，造成水鈉潴留、腎小球濾過率下降［15］。如患者處于腎功能損傷早期，血清Cr 水平可處于正常范圍內(nèi)。有研究表明，與血清CREA 比較，CysC 能更準確地早期發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的腎功能損害，是血清Cr 水平正常的肝硬化腹水患者的良好預后指標，與肝衰竭不同階段的腎功能改變相關(guān)［7，16，17］。此外，肝臟疾病進展過程中肝細胞CysC表達增高，隨著肝細胞的損傷而釋放入血，也可導致血清CysC 水平增高。

ALB、TBIL、ALT、CHOL、PTA 可反映肝細胞損害程度和解毒合成等功能，是重型肝炎病情判斷及預后監(jiān)測的重要指標［18］。本結(jié)果表明，肝病患者血清CysC 與ALT、AST、TBIL、GGT 呈正相關(guān)(P＜0.05)。肝病患者治療后血清CysC 無明顯變化(P＞0.05)。說明，CysC 可以作為肝細胞損害的實驗室標志，短時間內(nèi)血清CysC 水平變化不明顯。

綜上所述，筆者認為血清CysC 水平與慢性肝病的進展有關(guān)，可作為評價肝功能的實驗室指標，對于監(jiān)測肝病病情進展具有重要參考價值。關(guān)于肝病患者血清CysC 水平與肝纖維化指標的關(guān)系以及肝腎綜合征患者血清CysC 水平變化有待進一步探討。

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