游亞蘭，賀湘玲，劉 文，劉珊珊，鄒潤(rùn)英，錢穎翔，鄒 惠 (.南華大學(xué)，湖南 衡陽 400，.湖南省人民醫(yī)院兒科醫(yī)學(xué)中心，湖南 長(zhǎng)沙 40005)

萬古霉素血藥濃度與兒科臨床療效關(guān)系研究

游亞蘭1，賀湘玲2，劉 文2，劉珊珊2，鄒潤(rùn)英2，錢穎翔2，鄒 惠2(1.南華大學(xué)，湖南 衡陽 421001，2.湖南省人民醫(yī)院兒科醫(yī)學(xué)中心，湖南 長(zhǎng)沙 410005)

目的:分析兒童萬古霉素血藥濃度與療效的關(guān)系，指導(dǎo)萬古霉素在兒童中合理使用。方法:采用回顧性分析使用萬古霉素兒童的臨床診斷、血藥濃度、療效、不良反應(yīng)等資料，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果:萬古霉素常規(guī)用量對(duì)兒童感染控制有效，但血藥濃度偏低，且血藥濃度與療效成正相關(guān);不良反應(yīng)以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，腎毒性較輕。結(jié)論:對(duì)萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥，提高萬古霉素血藥濃度以增強(qiáng)療效，減少藥物不良反應(yīng)。

萬古霉素;血藥濃度;療效;不良反應(yīng)

萬古霉素是糖肽類窄譜抗生素，對(duì)多數(shù)革蘭陽性菌包括球菌和桿菌具有殺滅作用，臨床上主要用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌和腸球菌引起的嚴(yán)重感染性疾病的治療，其不良反應(yīng)多見于肝損傷、耳毒性、腎毒性、靜脈滴注相關(guān)性不良反應(yīng)和血液系統(tǒng)毒性等［1］。萬古霉素作為對(duì)MRSA感染療效確切的抗生素在兒科應(yīng)用的安全性尤為重要［2］。因此，應(yīng)用過程中須監(jiān)測(cè)血藥濃度，以便于把萬古霉素的血藥濃度精確地控制在適當(dāng)?shù)乃剑詼p少肝損傷、腎毒性、耳毒性等不良反應(yīng)，同時(shí)最大限度提高治療效果?，F(xiàn)將我院96例兒童萬古霉素血藥濃度與治療效果作回顧性分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:收集本院2008年5月～2011年2月之間使用萬古霉素的96例兒童患者資料其中男63例，女33例，所有患兒均使用禮來公司生產(chǎn)的萬古霉素(穩(wěn)可信)，劑量為40 mg/(kg·d)、1次/8 h，每次靜脈滴注時(shí)間＞1 h，平均用藥天數(shù)為(10.60±4.26)d。

1.2 血藥濃度檢測(cè)方法:在使用萬古霉素4～5 d血藥濃度穩(wěn)定后，于注射萬古霉素前30 min抽取患者前臂靜脈血5 ml于抗凝管中，通過HPLC法(高效液相色譜法)測(cè)定血液萬古霉素濃度。

1.3 療效及評(píng)價(jià):參照衛(wèi)生部抗生素研究指導(dǎo)原則將療效分為:①顯效:使用萬古霉素后臨床癥狀、體征消失，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰;②有效:使用萬古霉素后臨床癥狀緩解;③無效:臨床癥狀未緩解或加重，血或痰培養(yǎng)結(jié)果未轉(zhuǎn)陰。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:利用SPSS17.0軟件對(duì)整理的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差s)表示，率的比較應(yīng)用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 疾病及病原學(xué)分布情況:統(tǒng)計(jì)患者中，重癥肺炎35例，敗血癥32例，肺膿腫4例，支氣管肺炎15例，腫瘤并感染3例，化膿性腦膜炎2例，尿路感染1例次，其他2例;其中血培養(yǎng)陽性32例，痰培養(yǎng)陽性3例，肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性1例、膿液培養(yǎng)陽性1例，皮膚培養(yǎng)陽性1例，其他體液組織培養(yǎng)陽性1例，細(xì)菌分布為:表皮葡萄球菌13例(33.33%)、人葡萄球菌9例(20.08%)、肺炎鏈球菌5例(12.82%)、金黃色葡萄球菌4例(10.26%)、腐生葡萄球菌3例(7.69%)、頭葡萄球菌2例(5.13%)、溶血性葡萄球菌1例(2.56%)、木糖葡萄球菌1例(2.56%)、溶血性鏈球菌1例(2.56%)，對(duì)這些細(xì)菌進(jìn)行藥敏試驗(yàn)顯示MRSA陽性但萬古霉素敏感菌株23例(58.97%)、MRSA陰性菌株15例(38.46%)、MRSA陽性且萬古霉素耐藥菌株1例(2.56%)。

2.2 聯(lián)用其他藥物情況:96例兒童患者中，有確切病原學(xué)證據(jù)者39例(40.63%)，其余57例為經(jīng)驗(yàn)性用藥。單一應(yīng)用萬古霉素(一聯(lián))的有23例(23.96%)，聯(lián)用一種抗生素(二聯(lián))的有53例(55.21%)，聯(lián)用兩種抗生素(三聯(lián))的有20例(20.83%)，沒有同時(shí)聯(lián)用三種及以上其他抗生素的。重癥肺炎較肺炎及敗血癥聯(lián)用其他藥物的比較多，主要聯(lián)用頭孢曲松、美羅培南、頭胞哌酮舒巴坦、頭孢唑肟等。

2.3 萬古霉素濃度分布及療效:萬古霉素血藥濃度在兒童中情況為:偏低(＜5 μg/ml)59例，萬古霉素血藥濃度(1.63±0.25)μg/ml，正常(5 ～10 μg/ml)26 例，萬古霉素血藥濃度(7.31 ±0.43)μg/ml，偏高(＞10 μg/ml)11 例，萬古霉素血藥濃度(22.47±7.98)μg/ml，偏低組治療無效4例，后兩組無治療無效者。通過均數(shù)比較，兒童中萬古霉素血藥濃度較推薦治療濃度偏低。偏高組中有1例血藥濃度123.7 μg/ml，該患兒用藥前轉(zhuǎn)氨酶已明顯升高，予以停藥后復(fù)測(cè)血藥濃度降至101.6 μg/ml，停藥10余天后肝功能漸轉(zhuǎn)至正常，未出現(xiàn)腎損傷，治療有效。見表1。

表1 兒童萬古霉素不同血藥濃度統(tǒng)計(jì)［例(%)］

2.4 不良反應(yīng):本次研究中不良反應(yīng)主要為肝功能損傷、腎損傷，使用萬古霉素后轉(zhuǎn)氨酶升高的有12例，占12.50%;3例出現(xiàn)紅人綜合征，2例出現(xiàn)蛋白尿，1例出現(xiàn)β2微球蛋白升高，但尿素氮正常，其余患者未見腎功能異常及腎損傷，可能與血藥濃度偏低腎損傷作用小或在兒童出現(xiàn)腎功能異常者少見有關(guān)，無過敏性休克情況，耳毒性因?yàn)樾翰荒芮宄磉_(dá)，僅有少數(shù)患兒做了聽力檢查難于統(tǒng)計(jì)，未發(fā)現(xiàn)聽力受損病例。出現(xiàn)紅人綜合癥者，予以減慢滴速、延長(zhǎng)滴注或泵入時(shí)間，2 h后癥狀均可緩解。

3 討論

3.1 萬古霉素血藥濃度與療效:萬古霉素通過和細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)合從而使某些氨基酸不能進(jìn)入細(xì)胞壁的糖肽中而起殺菌作用，為時(shí)間依賴性［3－4］。本次調(diào)查顯示患兒萬古霉素血藥濃度大多數(shù)(88.54%)在 10 μg/ml以下(其中 ＜ 5 μg/ml者61.46%)，治療效果分布為顯效86例，有效6例，無效4例，有效率為95.83%，無效者血藥濃度均在5 μg/ml以下，結(jié)果證明血藥濃度與療效成正比。但在我院兒童中，萬古霉素血藥濃度明顯低于有效治療水平，究其原因考慮與兒童代謝旺盛、藥物用量不足、排泄較快等有關(guān)，1例血藥濃度異常升高者，肝功能明顯受損。為提高萬古霉素療效，可在推薦治療范圍內(nèi)盡量提高血藥濃度，如通過縮短給藥間隙予以1次/6 h給藥、增大單次給藥劑量等。IDSA推薦在復(fù)雜皮膚及軟組織感染、重癥肺炎、敗血癥中萬古霉素成人用量15～20 mg/kg、1次/8～12 h，兒童15 mg/kg、1次/6 h給藥，推薦級(jí)別為A－Ⅱ級(jí)，在感染性心內(nèi)膜炎、中樞神經(jīng)系感染、骨關(guān)節(jié)感染中推薦使用劑量同前，推薦級(jí)別為BⅡ～Ⅲ級(jí)，并推薦成人和兒童的萬古霉素有效谷濃度均提高到15～20 μg/ml，推薦級(jí)別BⅡ～Ⅲ［1］，國(guó)外有研究已證實(shí)應(yīng)用新推薦用藥量60 mg/(kg·d)進(jìn)行治療，效果明顯高于40 mg/(kg·d)，而不良反應(yīng)的發(fā)生率沒有增高［2］。臨床上，應(yīng)該在監(jiān)測(cè)血藥濃度的同時(shí)應(yīng)用60 mg/(kg·d)進(jìn)行治療以提高療效［5－6］。

3.2 萬古霉素血藥濃度與不良反應(yīng):統(tǒng)計(jì)顯示出現(xiàn)肝損傷、腎損傷的15例患者中，血藥濃度分布為:＜5 μg/ml者9例，占9/59(15.25%);5 ～10 μg/ml者4 例，占15.38%;＞10 μg/ml者2例，占18.18%，可見血藥濃度越高，不良反應(yīng)發(fā)生率越高，但是濃度在10 μg/ml以下，血藥濃度升高其不良反應(yīng)發(fā)生率升高并不明顯，說明在治療范圍內(nèi)提高血藥濃度是安全的。

綜上，在目前的使用量范圍內(nèi)，萬古霉素對(duì)MRS的治療是有效的，但是血藥濃度普遍偏低［7］。DSA最新推薦的萬古霉素血藥濃度治療效果有明顯提高，但是否會(huì)加重萬古霉素的不良反應(yīng)尚無明確統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)證實(shí)［8］，對(duì)于今后應(yīng)用新推薦用量及維持新的血藥濃度以提高其治療效果是否會(huì)加重不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步研究。

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Relationship between vancomycin serum concentration and clinical therapeutic in paediatrics

YOU Ya－lan1，

HE Xiang － ling2，LIU Wen2，et al(1.University of Nanhua，Hengyang 421001，China;2.Department of Paediatic Center，Hunan People's Hospital，Changsha，415005，China)

Objective In order to make a conduction of vacomycin clinical usage in paediatrics，the relationship between the therapeutics and serum concentration of vancomycin has been analysed.Method A retrospective survey was applied in the children who took the vancomycin during May.2008 and Feb.2011 in our hospital.Their diagnoses，blood concentration of vacomycin，therapeutics，adverseeffect and so on have been recorded and the data was analysed by statistic－software SPSS 16.0.Results It was effective under the present dose.There was a positive correlationship between the blood concentration and therapeutics，but the concentration of vancomycin among children was below the present reference.And the main side effect was the raise of transaminase but the nephrotoxicity was slight.Conclusion An improvement of vancomycin concentration is intensely needed to inhance the therapeutics while the mensuration of concetration is on the way to conduct the the dose of vancomycin individually and reduce the adverse effect.

Vancomycin;Blood concentration;Therapeutics;Adverse effect

賀湘玲

2012－06－28 編校:費(fèi)越/鄭英善］