呂文平，周開倫，李杰，向昕，蘇明，董家鴻，陳永亮

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球常見惡性腫瘤之一，85%的病例發(fā)生在發(fā)展中國家，其病死率位居惡性腫瘤的第三位[1]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，小肝癌(small hepatocellular carcinoma，SHCC)為早期肝癌，具有較好的長期預(yù)后，采用射頻消融或者肝切除等治療可獲得治愈[2-3]。但是近年來，有19.0%～28.9%的SHCC患者病理檢查發(fā)現(xiàn)了微轉(zhuǎn)移病灶[4-5]，嚴(yán)重影響了預(yù)后。病理發(fā)現(xiàn)有微轉(zhuǎn)移病灶而嚴(yán)重影響預(yù)后的SHCC稱為晚期小肝癌(advanced stage SHCC)，而無微轉(zhuǎn)移病灶，預(yù)后較好的SHCC稱為早期小肝癌(early stage SHCC)。治療前辨別是否為晚期小肝癌對手術(shù)方式的選擇具有十分重要的意義。本研究探討中晚期SHCC的相關(guān)臨床因素，以期為臨床甄別晚期SHCC提供客觀依據(jù)，進而指導(dǎo)臨床治療方式的選擇。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 解放軍總醫(yī)院肝膽外科1995年1月－2009年12月實施肝切除的HCC患者共622例，其中SHCC 110例，占17.7%，男94例，女16例，年齡51.8±10.0(23～73)歲。

1.2 肝切除病例選擇標(biāo)準(zhǔn)[6]①肝臟功能Child A級或肝功能較好的Child B級；②患者一般狀況良好，不合并嚴(yán)重的心肺功能病變；③肝硬化預(yù)留肝臟體積大于50%，肝實質(zhì)正常預(yù)留肝臟體積大于30%；④吲哚氫氯(ICG) 15min滯留率＜14%。

1.3 晚期SHCC的定義 由2名經(jīng)驗豐富但不知道臨床資料的臨床病理專家進行病理學(xué)特征觀察，并獨立做出判斷，意見不統(tǒng)一時，經(jīng)專家討論會做出判斷。晚期SHCC定義為病理證實為HCC，腫瘤最大直徑≤3cm，且合并下列情況之一：①顯微鏡下可見微血管或膽管侵犯；②存在衛(wèi)星病灶(圖1)。將HCC腫瘤最大直徑≤3cm且不合并上述任何一項的SHCC定義為早期SHCC。

圖1 晚期SHCC病理學(xué)表現(xiàn)(×200)Fig.1 Pathologic appearance of advanced stage SHCC(×200)

1.4 納入研究的臨床因素 包括性別、年齡(＜60歲，≥60歲)、肝炎背景[乙肝病毒表面抗原或(和)丙肝病毒抗體陽性]、腫瘤所在的Couinaud肝段、腫瘤位于相鄰的2個Couinaud肝段交界處、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、肝硬化、Child-Pugh分級、門靜脈高壓等9個臨床常見因素。

1.5 隨訪 電話或書信隨訪患者生存狀況，明確死亡患者的具體死亡時間(以死亡通知書為準(zhǔn))，隨訪49.0±36.4(2.0～230.1)個月。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 11.5軟件進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier乘積極限法估計繪制生存曲線并計算生存率，Log-rank檢驗比較生存時間差異，二分類logistic回歸模型進行單因素和多因素分析(基于Wald統(tǒng)計量后退法)，計量資料以x±s表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 本組SHCC患者的臨床特征 110例SHCC患者中，晚期SHCC 31例(28.2%)，早期SHCC 79例(71.8%)，兩組臨床特征見表1。

2.2 晚期SHCC患者生存情況 110例SHCC患者的中位存活時間為96.9個月(95%CI 52.5～141.3個月)，其中1、3、5年存活率分別是93.5%、78.1%、65.0%。晚期SHCC患者的中位存活時間為48.8個月(95%CI 29.2～68.4個月)，1、3、5年存活率分別為78.6%、61.6%、38.5%；早期SHCC中位存活時間為98.0個月(95%CI 73.8～122.2個月)，1、3、5年存活率分別為98.7%、83.8%、74.8%；兩者生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2＝13.29，P=0.0003，圖2)。

2.3 Logistic單因素回歸分析結(jié)果 晚期SHCC的臨床相關(guān)因素為AFP陽性(RR=14.452，95%CI 4.045～51.637，P＜0.001)和門靜脈高壓(RR=3.587，95%CI 1.508～8.533，P=0.004)，而性別、年齡、肝炎背景、肝硬化、Child-Pugh分級、腫瘤所在的Couinaud肝段、腫瘤位于相鄰的2個Couinaud肝段交界等7個臨床因素與晚期SHCC無明顯關(guān)聯(lián)性(P＞0.05，表1)。

2.4 Logistic多因素回歸分析結(jié)果 AFP陽性(RR=14.45，95%CI 4.05-51.64，P＜0.001)是晚期SHCC的獨立相關(guān)因素，而門靜脈高壓不是晚期SHCC的獨立相關(guān)因素(RR=1.62，95%CI 0.61～4.32，P=0.334)。

3 討 論

近年來，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及HCC高危人群體檢意識的提高，臨床上SHCC(≤3cm)的檢出率越來越高，本組肝切除病例SHCC占17.7%(110/622)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為SHCC是一種早期HCC，通過肝切除或消融治療，可獲得較好的長期療效，但是部分SHCC的治療效果仍不容樂觀[7]。

根據(jù)晚期SHCC和早期SHCC的定義，本組110例SHCC患者中晚期SHCC 31例(28.2%)，早期SHCC 79例(71.8%)，說明臨床上早期SHCC比例相對較高，這可能是許多報道提示SHCC預(yù)后較好的原因。

本組結(jié)果顯示晚期SHCC肝切除術(shù)后中位存活時間為48.8個月，1、3、5年存活率分別為78.6%、61.6%、38.5%，而早期SHCC中位存活時間為98.0個月，1、3、5年存活率分別為98.7%、83.8%、74.8%，晚期SHCC的預(yù)后明顯較早期SHCC差(χ2＝13.29，P=0.0003)，提示將SHCC分層為早期SHCC和晚期SHCC是合理的。

本組資料logistic多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)AFP陽性 (RR=14.45，95%CI 4.05～51.64，P＜0.001)是晚期SHCC的唯一預(yù)測因素，因此，對于AFP陽性的SHCC，應(yīng)當(dāng)高度懷疑為晚期SHCC。Santambrogio等[8]對實施BCLC A期肝切除的病例進行研究后認(rèn)為，AFP陽性是BCLC A期HCC預(yù)后不良的主要獨立預(yù)后因素，建議BCLC A期中應(yīng)當(dāng)加入AFP進行評估。Gómez-Rodríguez等[9]也認(rèn)為AFP聯(lián)合BCLC分期可以更加準(zhǔn)確地判斷HCC預(yù)后。Ochiai等[10]研究發(fā)現(xiàn)AFP水平明顯升高是≤3cm SHCC肝切除術(shù)后預(yù)后差的主要獨立危險因素，建議這部分患者應(yīng)當(dāng)予以肝移植治療。AFP可以通過多種信號傳導(dǎo)途徑促進肝細胞癌的細胞增殖、血管生成并抑制細胞凋亡，進而促進HCC的侵襲與轉(zhuǎn)移[11-13]。應(yīng)用AFP生長抑制肽可以抑制腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移[13]。因此，我們認(rèn)為，對于AFP陽性的SHCC應(yīng)當(dāng)高度懷疑為晚期SHCC。此外，還建議通過高分辨率的影像學(xué)檢查(如3.0T動態(tài)增強MRI)發(fā)現(xiàn)微血管侵犯等[14-17]，這也是晚期SHCC的直接證據(jù)。

由于臨床一般認(rèn)為SHCC預(yù)后較好，因此多采用射頻消融等微創(chuàng)技術(shù)來治療，部分選擇肝切除的病例，也很少采用解剖性肝切除，而多采用局部剜除，忽視了腫瘤切緣，嚴(yán)重影響了其預(yù)后。我們主張對于晚期SHCC應(yīng)當(dāng)以手術(shù)解剖性切除為主，這樣不僅可以切除病灶，也同時切除了荷瘤區(qū)域的門靜脈系統(tǒng)，可明顯改善SHCC的預(yù)后[18-19]。對于肝臟儲備功能不能耐受解剖性切除但可以實施局部切除的病例，切緣應(yīng)當(dāng)足夠，一般認(rèn)為切緣范圍＞1cm可明顯降低微小轉(zhuǎn)移病灶的殘留[20]。對于肝功能較差不能耐受肝切除的病例，如果符合Milan標(biāo)準(zhǔn)，建議首先選擇肝移植治療。如果供肝困難，在肝移植等待期，可采用射頻消融予以橋接治療，且消融毀損的范圍要足夠大，以改善晚期SHCC的預(yù)后。

綜上所述，本研究結(jié)果表明并非所有的SHCC均為早期HCC，提出了晚期SHCC的概念。除了通過高分辨率MRI等判斷SHCC有無微血管侵犯外，如AFP水平升高，也應(yīng)高度懷疑為晚期SHCC，對其要盡可能采用解剖性肝切除，而且術(shù)后應(yīng)當(dāng)密切隨診?？傊?，對晚期SHCC概念的高度重視有助于改善SHCC患者的臨床預(yù)后。

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