李 波， 可成友

(沈陽化工大學(xué)制藥與生物工程學(xué)院，遼寧沈陽 100142)

(S)-3-氨基奎寧二鹽酸鹽化學(xué)名為(S)-1-氮雜環(huán)［2.2.2］辛-3-胺二鹽酸鹽，是合成帕諾洛司瓊、阿扎司瓊等消化系統(tǒng)藥的重要中間體.目前國內(nèi)該化合物的制備需要用到手性胺，而且生成亞胺后，用催化氫化還原，需要用到鉑等貴重金屬催化，成本較高.本文所用反應(yīng)試劑便宜易得，操作簡便，產(chǎn)率高，品質(zhì)好.其合成方法是:以3-奎寧酮鹽酸鹽為原料，由3-奎寧酮與鹽酸羥胺作用，生成3-奎寧酮肟后，在醇溶液中用金屬鈉還原，從而得到外消旋的3-奎寧胺，再用L-酒石酸在甲醇和乙醇的混合溶劑中拆分，并對L-酒石酸進行了回收.

具體合成路線［1-2］如下:

其中，3-奎寧酮鹽酸鹽可根據(jù)相關(guān)文獻［3-4］自行合成.

1 實驗部分

1.1 儀器與藥品

3-奎寧酮鹽酸鹽，ABCR Gmbh＆ Co.kgin Schlehert;鹽酸羥胺，國藥集團化學(xué)試劑廠;金屬鈉，上海振興化工廠;熔點儀，RY-1型，天津市分析儀器廠;數(shù)字式自動旋光儀，上海精密科學(xué)儀器有限公司.其它試劑均為化學(xué)純或分析純.

1.2 樣品制備

1.2.1 3-奎寧酮的制備

將適量的8 mol/L的碳酸鈉溶液加入到3-奎寧酮鹽酸鹽(15.5 g，96 mmol)中，至pH值到10左右.用乙酸乙酯(80 mL)提取5次，合并的有機相轉(zhuǎn)入加有MgSO4的錐形瓶中，干燥過夜.然后過濾，將濾液減壓濃縮，干燥，得到白色粉末固體3-奎寧酮8.6 g，收率:71.2%，mp:138～139℃(文獻值:140℃).

1.2.2 3-奎寧酮肟的制備

向250 mL的單口瓶中加入16.2 g(0.1 mol)化合物1(3-奎寧酮鹽酸鹽)，再依次加入無水乙醇、無水乙酸鈉、蒸餾水2～3 mL、鹽酸羥胺，玻璃棒攪拌，之后將溶液倒入25 mL恒壓滴液漏斗中，自然降溫到25℃，用玻璃棒研磨三口瓶底，可見溶液中隨即有白色固體析出.靜置30 min，抽濾，濾餅用5 mL水洗3次，濾餅干燥后得到13.5 g白色固體，產(chǎn)率為80%.

1.2.3 3-氨基奎寧消旋體的制備

向250 mL的三口燒瓶中加入2.2 g(13.6 mmol)3-奎寧酮肟、正丙醇，磁力攪拌10 min，配上冷凝管且上接油鼓泡器，隔絕空氣回流.取金屬鈉分次加入，反應(yīng)劇烈，回流明顯，投料后繼續(xù)回流，TLC跟蹤反應(yīng).待反應(yīng)液冷卻后加入乙醇，繼續(xù)反應(yīng)1 h，淬滅反應(yīng)，加入100 mL正丙醇稀釋.將反應(yīng)液緩慢倒入燒杯中或降溫至室溫，緩慢加入醋酸中和至中性，過濾得醋酸鈉.之后將母液濃縮至干，加入10 mL丙酮溶解，過濾除去殘留的醋酸鈉，母液中通入氯化氫氣體，有白色固體析出，過濾，固體用丙酮洗滌，將白色固體真空干燥得產(chǎn)品1.9 g，產(chǎn)率為80%.

1.2.4 S-(3)-氨基奎寧二鹽酸鹽的制備

向單口瓶中加入用碳酸鉀解析后的鹽酸鹽2.0 g，用移液管移取10 mL甲醇、10 mL乙醇，混合后加入到單口瓶中，磁力攪拌5 min后，加入L-酒石酸，油浴加熱使之回流，完全溶解后，繼續(xù)回流30 min，自然冷卻至室溫，有大量黃白色固體析出，靜置約12 h，抽濾，濾餅用2 mL的乙醇洗滌2次，干燥之后得到4 g黃白色固體，在甲醇溶液中重結(jié)晶之后用碳酸鉀解析，過濾，母液減壓濃縮至干后再用甲醇溶解，再過濾，向濾液中通入氯化氫氣體，重結(jié)晶后得產(chǎn)品0.8 g(=24.1°(C=1，H2O)，文獻值=24.2(C=1，H2O)).mp:313～315℃.

2 結(jié)果與討論

2.1 不同堿解析對肟產(chǎn)率的影響

原料1(3-奎寧酮鹽酸鹽)的投料量為10 mmol，鹽酸羥胺的投料量為12 mmol，堿的投料量為12 mmol，其中碳酸鉀以6 mmol計.溶劑為乙醇和水，反應(yīng)溫度為90～100℃.TLC跟蹤至原料1點消失為止.反應(yīng)中用不同的堿解析對產(chǎn)率有一定的影響(見表1)，其中以弱堿醋酸鈉的影響最大.醋酸鈉的價格便宜，儲存方便，因此，理想的解析堿為醋酸鈉.

表1 不同堿解析對產(chǎn)率的影響Table 1 The influence of alkali types to the yield

2.2 不同堿用量對肟產(chǎn)率的影響

原料1(3-奎寧酮鹽酸鹽)的投料量為10 mmol，鹽酸羥胺的投料量為12 mmol，溶劑為乙醇和水，反應(yīng)溫度為90～100℃，改變堿的用量，其對反應(yīng)的影響如表2所示.TLC跟蹤反應(yīng)至原料1點消失為止.由表2可以看出:相對于酮的摩爾量為1.2倍量的堿，可以完全解析鹽酸羥胺，而且反應(yīng)產(chǎn)率較高，是理想的投料比.

表2 堿的用量對反應(yīng)的影響Table 2 The influence of alkali dosage to the yield

2.3 鹽酸羥胺用量對肟產(chǎn)率的影響

原料1(3-奎寧酮鹽酸鹽)的投料量為10 mmol，醋酸鈉解析，用量與鹽酸羥胺相同，溶劑為乙醇與水，反應(yīng)溫度為90～100℃.TLC跟蹤反應(yīng)至原料1點消失為止.由表3可以看出:1.2倍量的鹽酸羥胺的用量可以使原料完全反應(yīng)，并且反應(yīng)產(chǎn)率較高，是理想的投料比.

表3 鹽酸羥胺用量對反應(yīng)的影響Table 3 The influence of hydroxylamine hydrochloride dosage to the yield

2.4 溶劑配比對肟產(chǎn)率的影響

原料1(3-氨基奎寧鹽酸鹽)的投料量為10 mmol，鹽酸羥胺的投料量為12 mmol，醋酸鈉解析，投料量為12 mmol，溶劑配比是原料1的5倍，如1 g原料1加入5 mL乙醇、2.5 mL水，為V(乙醇)∶V(水)=2∶1，依此類推，反應(yīng)溫度為90～100℃.TLC跟蹤反應(yīng)至原料1點消失為止.溶劑配比對反應(yīng)的影響如表4所示.

表4 溶劑配比對反應(yīng)的影響Table 4 The influence of solvent ratio to the yield

由表4可以看出:乙醇與水的配比為2∶1和4∶3時，反應(yīng)產(chǎn)率較高.為了在反應(yīng)中盡量減少溶劑，控制成本，選擇乙醇與水的配比為2∶1作為理想的溶劑配比.

2.5 還原劑的選擇

由于金屬復(fù)氫化合物還原反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少及產(chǎn)率高的優(yōu)點，其是廣泛使用的還原劑.考察硼氫化鈉、四氫鋁鋰、硼氫化鉀等不同復(fù)氫化合物還原劑及金屬鈉、金屬鐵還原劑(由肟到胺常用)，結(jié)果見表5.由表5可以看出:四氫鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀并非是此反應(yīng)的良好還原劑，金屬鐵也不能還原，在上述還原反應(yīng)中，TLC跟蹤顯示，并沒有其它重排等主要的副產(chǎn)物生成，金屬鈉還原，產(chǎn)率較高，是理想的還原劑.

表5 還原劑的選擇Table 5 The choice of reductant

2.6 消旋體的拆分

利用手性酸與3-氨基奎寧成鹽，由于兩種構(gòu)型的鹽在溶劑中的溶解度不同，分離得到了單構(gòu)型的鹽.用L-酒石酸拆分3-氨基奎寧，溶劑為5倍量，V(甲醇)∶V(乙醇)=1∶1，回流后，緩慢降溫至5 ～8℃，得到S-3-氨基奎寧，產(chǎn)率40%.并對拆分劑L-酒石酸的回收也進行了研究:向水層中依次加入適量 HCl、BaCl2、H2SO4，硫酸鋇白色沉淀析出，酒石酸溶于水，抽濾后冰凍，有大量酒石酸晶體析出，達到了回收的目的.氣相分析每一個樣品，需要時間為35 min左右，出峰時間在29.5 min，EE值99%，兩種構(gòu)型可以完全分開.消旋體、S-構(gòu)型GC圖譜如圖1、圖2所示.L-酒石酸拆分后，重結(jié)晶后解析，衍生進針.

圖1 消旋體GC圖譜Fig.1 The GC of racemate

圖2 S-構(gòu)型GC圖譜Fig.2 The GC of S-configuration

3 結(jié)論

(1)優(yōu)化了(S)-3-氨基奎寧二鹽酸鹽的合成工藝，以3-奎寧酮鹽酸鹽為原料，與1.2倍量鹽酸羥胺反應(yīng)，乙酸鈉解析鹽酸羥胺，5倍量V(乙醇)∶V(水)=2∶1 為溶劑，生成中間體 3-奎寧酮肟，之后在正丙醇中用金屬鈉還原，得到3-氨基奎寧，與鹽酸成鹽后，提純，總產(chǎn)率95%.

(2)肟易吸潮，濃縮至干后盡快使用;胺化反應(yīng)，注意試劑的干燥，水分不利于反應(yīng)的進行.

(3)采用可回收的拆分劑替代昂貴的金屬催化［5］反應(yīng)，節(jié)省資源的同時達到了較好的效果.

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