張婧嫻，劉玉娥，唐文恒

乳腺癌是常見的腫瘤，98%發(fā)生在女性，發(fā)病率逐年上升且現(xiàn)年輕化，已成為威脅女性生命的嚴(yán)重疾?。?］。乳腺癌的治療以手術(shù)切除為主。局部晚期乳腺癌即腫瘤僅局限于乳腺區(qū)域，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的乳腺癌。局部晚期乳腺癌由于腫瘤較大，侵犯周圍組織，一期行乳腺癌根治術(shù)基本沒有可能，通常先進(jìn)行新輔助化療，以縮小腫瘤，降低分期，然后行乳腺癌根治術(shù)，可提高治療效果，殺滅亞臨床轉(zhuǎn)移，減少復(fù)發(fā)。本課題對(duì)比我院近年局部晚期乳腺癌術(shù)前分別用不同方法行新輔助化療的病例，從而為臨床治療提供依據(jù)，進(jìn)一步提高晚期非轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效。

1 材料與方法

1.1 材料

根據(jù)國際抗癌協(xié)會(huì)1999年頒布的乳腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，確定Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期乳腺癌患者為研究對(duì)象。選取經(jīng)全面檢查確診為晚期非轉(zhuǎn)移性乳腺癌擬行手術(shù)治療的患者，符合納入標(biāo)準(zhǔn)者72例，全部為女性，年齡 28~81歲，平均（49±10）歲，原發(fā)腫瘤位于左乳40例，右乳32例；按象限劃分：內(nèi)上象限27例，外上象限42例，腫塊位于乳暈后3例。按病理類型分：浸潤性導(dǎo)管癌59例，其他13例。

1.2 方法

1.2.1 病例分組 將所選病例隨機(jī)分為兩組，一組采用術(shù)前介入治療的方法作為新輔助化療（34例），另一組則采用全身化療的方法。介入治療組中Ⅱ期5例，Ⅲ期29例；全身化療組（38例）中Ⅱ期12例，Ⅲ期28例。兩組一般資料比較見表1。

1.2.2 化療藥物 表阿霉素、環(huán)磷酰胺、5-FU。每一療程劑量：表阿霉素40 mg/m2，環(huán)磷酰胺400 mg/m2，5-FU 500 mg/m2。

1.2.3 化療方法 介入治療組采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈，送入5 F Cobra導(dǎo)管或5 F單彎椎動(dòng)脈導(dǎo)管至腫瘤供血?jiǎng)用}，血管迂曲者采用微導(dǎo)管技術(shù)。將化療藥物分別溶于50 ml生理鹽水，經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入。術(shù)畢，拔除導(dǎo)管，穿刺局部加壓包扎。下次化療時(shí)間根據(jù)腫瘤反應(yīng)程度決定，每療程間隔1個(gè)月。全身化療組：同樣藥物，同樣劑量，一次經(jīng)靜脈滴注，間隔3周后，進(jìn)行下一療程治療，一般2~4個(gè)療程。

1.2.4 觀察指標(biāo) ① 化療前、化療后2周、手術(shù)前腫塊大小變化 （腫塊直徑變化依據(jù)超聲測(cè)量值，腫塊2個(gè)最大垂直徑乘積）；②周圍組織侵犯程度變化；③化療與手術(shù)間隔時(shí)間；④ 化療藥物的不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)（有/無）、脫發(fā)（有/無）、骨髓抑制（白細(xì)胞數(shù)低于4.0×109/L例數(shù)）；⑤手術(shù)后病理切片中癌組織壞死情況。1.3 數(shù)據(jù)處理

計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并進(jìn)行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組治療前各項(xiàng)數(shù)據(jù)比較

2 結(jié)果

介入治療組共進(jìn)行35次治療，其中1例行2次治療，其余均為1次，共灌注血管70支，胸廓內(nèi)動(dòng)脈及胸廓外動(dòng)脈各35支。

全身化療組進(jìn)行3~4個(gè)療程的治療，其中3例只化療1個(gè)療程，2例化療4個(gè)療程，其余均為3個(gè)療程。平均化療藥物總量：表阿霉素120 mg/m2、環(huán)磷酰胺 1 200 mg/m2，5-FU 1 500 mg/m2。

行化療2周后，介入治療組與全身化療組數(shù)據(jù)比較，33例腫瘤及淋巴結(jié)明顯縮小，局部浸潤程度明顯減輕，行乳腺癌根治術(shù)；而全身化療組僅有輕微變化，達(dá)不到根治手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，兩組數(shù)據(jù)比較有明顯差異（表2）。全身化療組經(jīng)3~4個(gè)療程的化療，腫塊、淋巴結(jié)及局部浸潤征象明顯改善，行乳腺癌根治術(shù)，術(shù)前兩組數(shù)據(jù)比較無明顯差異（表3）。介入治療組化療藥物所致的不良反應(yīng)明顯低于全身化療組（表4）。介入治療組與根治術(shù)平均間隔時(shí)間（16.1±5.6）d，全身化療組平均間隔時(shí)間 （55.2±13.7）d，前者明顯短于后者。表1~4。

表2 化療2周后腫瘤變化（介入治療組術(shù)前）

表3 手術(shù)前腫瘤數(shù)據(jù)

表4 化療藥物的不良反應(yīng)

3 討論

乳房的動(dòng)脈供血主要有：①胸廓內(nèi)動(dòng)脈乳房內(nèi)側(cè)支：為1~4肋間穿支，經(jīng)胸大肌供應(yīng)乳房內(nèi)側(cè)血液；②胸外側(cè)動(dòng)脈：供應(yīng)乳房外側(cè)營養(yǎng)，又稱外乳動(dòng)脈，該動(dòng)脈有時(shí)是供給乳頭的唯一動(dòng)脈；③肋間動(dòng)脈：分別由第三與第五肋間動(dòng)脈的前支穿出，與胸廓內(nèi)動(dòng)脈乳房內(nèi)側(cè)支和胸外側(cè)動(dòng)脈分支吻合，供給乳房下部血液；④ 肩胛下動(dòng)脈：是腋動(dòng)脈的最大分支，它不供血乳房，主要供血腋窩，對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)有供血。介入治療時(shí)靶血管的選擇至關(guān)重要。以往的觀點(diǎn)認(rèn)為乳腺癌的血供主要為胸廓內(nèi)動(dòng)脈，因而建議，導(dǎo)管主要置于胸廓內(nèi)動(dòng)脈，其次為鎖骨下動(dòng)脈［2-3］。近年來，通過大量的臨床病例造影發(fā)現(xiàn)，胸廓外動(dòng)脈對(duì)腫瘤的供血遠(yuǎn)比胸廓內(nèi)動(dòng)脈要多，約占50%，且認(rèn)為是多支供血病變［4-5］。本組病例造影顯示胸廓外動(dòng)脈供血占80%，高于文獻(xiàn)報(bào)道的平均值，分析其原因可能為：①解剖因素：胸廓內(nèi)動(dòng)脈細(xì)長，沿途分支多，到達(dá)乳房已屬3級(jí)分支，管徑只有2~3.3 mm，行程達(dá)25~33 cm；而胸廓外動(dòng)脈和肩胛下動(dòng)脈從腋動(dòng)脈分出后呈大的主干供應(yīng)乳房，路徑短，管徑粗，血流量較大。②本組病例腫塊位于外側(cè)象限者居多，大約是內(nèi)側(cè)象限的2倍。

介入治療是一種兼有局部灌注化療優(yōu)點(diǎn)的全身化療，藥物經(jīng)供血?jiǎng)用}首先注入病變區(qū)域，不受靶器官血流分布的影響［6］，藥物直接接觸腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞的藥物濃度明顯高于周圍組織，而且作用時(shí)間長，兩者呈正相關(guān) 。術(shù)前腫瘤滋養(yǎng)動(dòng)脈內(nèi)給藥，可以增強(qiáng)局部化療效果，而全身血藥濃度與靜脈內(nèi)給藥相同不影響伴隨的全身化療效果［7］。

乳腺癌是適合動(dòng)脈灌注化療的腫瘤之一［4］。它具備了動(dòng)脈灌注化療的基本要素：腫瘤有明確的供血?jiǎng)用}；腫瘤為血管豐富型；腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物敏感。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道中晚期乳腺癌術(shù)前采用介入化療，有效率達(dá)到89.29%，總緩解率達(dá)（CR+PR）85%，在病理上可見腫瘤細(xì)胞萎縮退化或完全壞死，有部分病例已找不到腫瘤細(xì)胞［8-9］。 Shimamto 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于局部晚期乳腺癌患者鎖骨下動(dòng)脈灌注化療局部控制率是77.3%，生存質(zhì)量明顯改善，高于平均水平。Miura等［11］研究也顯示灌注組較非灌注組對(duì)治療反應(yīng)更好。本組病例觀察顯示：有的病例行介入治療次日腫塊即開始變軟，2周后原發(fā)灶及淋巴結(jié)即縮小50%以上，與胸壁及皮膚的粘連程度明顯減輕甚至消失，腫瘤分期降低；手術(shù)切除標(biāo)本顯示癌細(xì)胞壞死、退變明顯，與全身化療3~4個(gè)療程者結(jié)果相似。本組病例觀察：介入治療與全身化療相比最明顯的優(yōu)勢(shì)在于化療到乳腺癌根治術(shù)的時(shí)間不超過20 d，比全身化療的時(shí)間縮短了1/3。其次，如果介入治療無效，也不會(huì)延誤病情，贏得盡早根治的機(jī)會(huì)。文獻(xiàn)報(bào)道，近來用紫杉醇聯(lián)合吡柔比星經(jīng)動(dòng)脈化療效果優(yōu)于傳統(tǒng)方案［5，12］。本組應(yīng)用傳統(tǒng)CMF方案，仍然取得較好療效。

全身化療，藥物經(jīng)外周靜脈先進(jìn)入血液，當(dāng)藥物經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)靶器官時(shí)已有相當(dāng)數(shù)量的藥與血漿蛋白結(jié)合，而使具有生物活性的游離藥物量減少，從而藥效降低［6］。另外，藥物的治療作用還受靶器官血流分布量的影響，血流分布量大的器官，藥物灌注較多，療效較好［6］。 柳金彬［13］報(bào)道乳腺癌全身化療有效率為30% ～80%（多數(shù)在60%以下），腫瘤僅縮小1～1.5 cm，很少超過2 cm。本組病例顯示：全身化療達(dá)到3~4個(gè)療程者，腫瘤縮小大于50%以上，與介入治療組相比無明顯差異，術(shù)后病理可見癌細(xì)胞退變、壞死。而術(shù)前僅化療1個(gè)療程者，原發(fā)灶及淋巴結(jié)縮小不明顯，對(duì)周圍組織侵犯程度無明顯改善，很難達(dá)到降低分期的作用。所以，全身化療一般要求達(dá)到3~4個(gè)療程。但化療與手術(shù)間隔時(shí)間明顯延長，平均60 d左右，最長達(dá)到3個(gè)月。目前有人擔(dān)心如果術(shù)前全身化療無效的話，則可能延誤手術(shù)時(shí)機(jī)［14］。

化療所致的不良反應(yīng)，介入治療與全身化療相同，主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀：惡心，嘔吐；骨髓抑制：白細(xì)胞、血小板降低。藥代動(dòng)力學(xué)研究認(rèn)為［6］：藥物的不良反應(yīng)主要是由外周血漿的最大藥物濃度和血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積決定，其值過高將增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)會(huì)，過低則影響療效。本組病例顯示介入治療與全身化療相比，化療藥物的不良反應(yīng)明顯降低。文獻(xiàn)報(bào)道動(dòng)脈灌注化療與靜脈化療相比局部藥物濃度高，作用增強(qiáng)，化療反應(yīng)輕，時(shí)間短，療程之間患者恢復(fù)身體的時(shí)間長［15］。本組病例也充分證明了此觀點(diǎn)。另外，乳腺癌供血?jiǎng)用}的位置靠近供應(yīng)腦部的大血管，反復(fù)操作，可能導(dǎo)致椎動(dòng)脈、腦動(dòng)脈的損傷，甚至栓塞［16］。我們認(rèn)為，只要操作輕柔，多用肝素鹽水沖洗導(dǎo)管，此并發(fā)癥可完全避免。本組病例無此并發(fā)癥發(fā)生。

［1］許立超，李文濤．乳腺癌介入治療指南的建議［J］．介入放射學(xué)雜志，2010，19：425-428．

［2］Kitagawa K，Yamakado K，Nakatsuka A，et al.Preoperative transcatheter arterial infusion chemotherapy for locally advanced breast cancer（stage Ⅲb） for down-staging and increase of resectability［J］.Eur J Radiol，2002，43:31-36.

［3］Pacetti P，Mambrini A，Paolucci R，et al.Intra-arterial chemotherapy：a safe treatment for elderly patients with locally advance breast cancer［J］.In Vivo，2006，20： 761-764.

［4］劉光元，曹建民，陳自謙．腫瘤血管介入治療 ［M］．南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2003：94-97．

［5］周 韜，莊亞強(qiáng)，譚舒婷，等．?dāng)?shù)字減影血管造影下超選擇化療性栓塞治療局部晚期乳腺癌的療效 ［J］．廣東醫(yī)學(xué)，2012，33： 1993-1995．

［6］單 鴻，羅鵬飛，李彥豪．臨床介入診療學(xué) ［M］．廣州；廣東科技出版社，1997：48-49．

［7］范順武，楊迪生，陶惠民，等．骨肉瘤化療的歷史與現(xiàn)狀［J］．中國矯形外科雜志，2000，7：288-290．

［8］鄭雅娟，韓文蘭，姜 蔚，等．局部晚期乳腺癌介入治療的臨床價(jià)值［J］．浙江醫(yī)學(xué)，2008，30： 727-729．

［9］周汝明，邱水波，劉閩華，等．乳腺癌的血液供應(yīng)及術(shù)前動(dòng)脈灌注化療［J］．中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2008，24： 1449-1452．

［10］Shimamoto H，Takizawa K，Ogawa Y，et al.Clinical efficacy and value of redistributed subclavian arterial infusion chemotherapy for locally advanced breast cancer ［J］.Jpn J Radiol，2011，29:236-243.

［11］ Miura T，Takeuchi Z，Kikuoka S，et al.Intra-arterial infusion chemotherapy for advance breast cancer—5 case of marked response［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2009，36:2108-2110.

［12］ Jin C，Li H，He Y，et al.Combination chemotherapy of doxorubicin and paclitaxel for hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136:267-274.

［13］柳金彬．Ⅲ期乳腺癌應(yīng)用動(dòng)脈導(dǎo)管灌注的新輔助化療 ［J］．實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，1995，9：53-54．

［14］ 徐兵河．乳腺癌治療研究新進(jìn)展［J］．腫瘤研究與臨床，2004，16： 73-75．

［15］Fiorentini G，Tsetis D，Bernardeschi P，et al.First-line intraarterial chemotherapy （IAC）with epirubicin and mitoxantrone in locally advanced breast Cancer ［J］.Anticancer Res，2003，23:4339-4345.

［16］ Gorich J，Tomczak R，Gabelmann A，et al.Intraarterial chemotherapy in case of breast Cancer［J］.Radiologe，1999，39:790-794.