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        抗環(huán)瓜氨酸肽抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者成纖維樣滑膜細(xì)胞遷移和侵襲能力的相關(guān)研究*

        2013-10-24 09:34:35劉志昌肖游君勞敏曦黃明城許韓師楊岫巖梁柳琴
        中國病理生理雜志 2013年12期
        關(guān)鍵詞:瓜氨酸正常人滑膜

        劉志昌, 肖游君, 勞敏曦, 黃明城, 曾 珊, 許韓師, 楊岫巖, 梁柳琴

        (中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫內(nèi)科,廣東 廣州 510080)

        抗環(huán)瓜氨酸肽抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者成纖維樣滑膜細(xì)胞遷移和侵襲能力的相關(guān)研究*

        劉志昌#, 肖游君, 勞敏曦, 黃明城, 曾 珊, 許韓師, 楊岫巖, 梁柳琴△

        (中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫內(nèi)科,廣東 廣州 510080)

        目的研究抗環(huán)瓜氨酸肽(anti-cyclic citrullinated peptide,CCP)抗體與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)患者成纖維樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocyte, FLS)遷移和侵襲的關(guān)系。方法FLS分離自22例活動性RA患者、12例骨關(guān)節(jié)炎(OA)和6例無關(guān)節(jié)炎病史的外傷患者滑膜組織;FLS遷移和侵襲能力采用Transwell小室測定。結(jié)果RA組、OA組和正常組FLS遷移數(shù)目分別為(29.33±10.93)、(9.28±7.87)和(7.00±4.07)個/視野,侵襲細(xì)胞數(shù)分別為(14.35±7.67)、(3.96±4.37)和(3.08±1.03)個/視野,RA組與其它2組的遷移細(xì)胞數(shù)和侵襲細(xì)胞數(shù)比較均有顯著差異;抗CCP抗體陽性RA患者FLS與抗CCP陰性RA患者FLS相比,前者遷移和侵襲能力均強(qiáng)于后者;相關(guān)性分析亦發(fā)現(xiàn),抗CCP抗體陽性及抗CCP抗體滴度與RA患者FLS的侵襲和遷移能力密切相關(guān)。結(jié)論抗CCP抗體陽性的RA患者FLS的遷移和侵襲能力更強(qiáng),抗CCP抗體可能與RA患者FLS的遷移和侵襲能力改變有關(guān)。

        關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕; 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體; 成纖維樣滑膜細(xì)胞; 細(xì)胞遷移

        類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病,以不可逆的骨關(guān)節(jié)破壞為主要特征。目前認(rèn)為抗環(huán)瓜氨酸肽 (anti-cyclic citrullinated peptide,CCP)抗體對RA關(guān)節(jié)侵蝕性損害具有較高的預(yù)測價值,但抗CCP抗體引起關(guān)節(jié)侵蝕性病變的機(jī)制不清楚。

        RA成纖維樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocyte,F(xiàn)LS)對關(guān)節(jié)的侵蝕破壞起了重要的作用[1-2],但不同病人之間FLS遷移和侵襲性不一,其中的原因不十分清楚。近年研究發(fā)現(xiàn),不同病人來源的FLS的遷移和侵襲性比病人自身體內(nèi)不同關(guān)節(jié)來源的FLS的遷移和侵襲性差異更為顯著,因而認(rèn)為FLS的遷移和侵襲性具有明顯的個體差異。且有研究報(bào)道FLS侵襲性強(qiáng)的RA患者與FLS侵襲性弱的患者相比,前者更易發(fā)展為影像學(xué)能檢測到的骨關(guān)節(jié)破壞,且Sharp評分往往更高[3-4]。這些研究提示RA患者FLS侵襲性的強(qiáng)弱與RA關(guān)節(jié)破壞密切相關(guān),但抗CCP抗體是否與RA患者FLS的侵襲性有關(guān)目前尚無報(bào)道。所以本研究將探討RA患者中抗CCP抗體與FLS的遷移和侵襲特性的關(guān)系,以期進(jìn)一步闡明RA關(guān)節(jié)破壞的發(fā)生機(jī)制。

        材 料 和 方 法

        1對象

        滑膜標(biāo)本來自于2008年至2012年就診于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院的患者,其中RA患者22例(女性17例,男性5例),病程(10±9)年,均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn),處于疾病活動期(DAS28≥2.6),均使用過小劑量糖皮質(zhì)激素(強(qiáng)的松,≤10 mg/d)、非甾體抗炎藥、緩解病情抗風(fēng)濕藥,但均未接受過抗腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)抗體等生物制劑治療。另設(shè)12例骨關(guān)節(jié)炎患者(女性8例,男性4例)和6例無關(guān)節(jié)炎病史的外傷(女性2例,男性4例)為對照組。

        2滑膜細(xì)胞的分離和培養(yǎng)

        滑膜組織取自行關(guān)節(jié)鏡和關(guān)節(jié)置換的患者。術(shù)中取出的滑膜組織于無菌條件剪碎,加入1 g/L I型膠原酶(Gibco),充分混勻后將其置于37℃、5%CO2的細(xì)胞培養(yǎng)箱孵育4~6 h。用孔直徑約為10 μm的細(xì)胞篩網(wǎng)過濾碎屑;常溫下離心收集細(xì)胞,加入含20%FBS的DMEM/F12培養(yǎng)基(Gibco)進(jìn)行培養(yǎng)。約24 h后成纖維樣滑膜細(xì)胞黏附于培養(yǎng)瓶壁上,此時換成含10% 胎牛血清(Gibco)的DMEM/F12培養(yǎng)基培養(yǎng)。通過形態(tài)學(xué)和免疫組化檢測成纖維樣滑膜細(xì)胞標(biāo)志物(如CD106,CD55),鑒定本實(shí)驗(yàn)所用細(xì)胞是成纖維樣滑膜細(xì)胞。用第3~5代的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

        3體外遷移實(shí)驗(yàn)

        體外遷移實(shí)驗(yàn)中,用無血清培養(yǎng)基平衡8 μm的Boyden小室(Corning)12~24 h;準(zhǔn)備好細(xì)胞懸液,計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)后,在上室中準(zhǔn)確加入6.0×107/L的細(xì)胞懸液200 μL,下室加入含10%胎牛血清的培養(yǎng)基600 μL后,置培養(yǎng)箱中遷移12 h。將上室取出,磷酸鹽緩沖液(Gibco)清洗3遍,加入純甲醇(Sigma)200 μL固定細(xì)胞10~15 min,結(jié)晶紫(Sigma)染色10~15 min。將結(jié)晶紫吸出,用棉簽輕輕擦拭膜內(nèi)面,將Transwell板上膜切下,并用中性樹膠封片于載玻片。高倍鏡下(×100),每張膜隨機(jī)選取8個視野計(jì)數(shù),取其平均值。每個標(biāo)本重復(fù)3次。

        4體外侵襲實(shí)驗(yàn)

        體外侵襲實(shí)驗(yàn)中的Boyden小室(BD)膜上已鋪好Matrigel膠,實(shí)驗(yàn)前用無血清培養(yǎng)基平衡8 μm的Boyden小室12~24 h;準(zhǔn)備好細(xì)胞懸液,計(jì)數(shù)板計(jì)數(shù)后,在上室中準(zhǔn)確加入6.0×107/L的細(xì)胞懸液400 μL,下室加入含15%胎牛血清的培養(yǎng)基750 μL后,置培養(yǎng)箱中遷移48 h。將上室取出,磷酸緩沖液(Gibco)清洗3遍,加入純甲醇(Sigma)200 μL固定細(xì)胞10~15 min,結(jié)晶紫(Sigma)染色10~15 min。將結(jié)晶紫吸出,用棉簽輕輕擦拭膜內(nèi)面,將Transwell板上膜切下,并用中性樹膠封片于載玻片。高倍鏡下(×100),每張膜隨機(jī)選取8個視野計(jì)數(shù),取其平均值。每個標(biāo)本重復(fù)3次。

        5抗CCP抗體、類風(fēng)濕因子(rheumatoidfactor,RF)、C反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein,CRP)和紅細(xì)胞沉降率(erythrocytesedimentationrate,ESR)的檢測

        (1)標(biāo)本:清晨空腹采靜脈血3 mL,血沉管2 mL,抗CCP抗體、RF、CRP和ESR的檢測均在2 h內(nèi)完成。(2)檢測:采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法(chemiluminescence microparticle immunoassay)對抗CCP抗體進(jìn)行檢測,試劑由美國雅培公司提供,線性檢測閾值為0.5~200 RU/mL,分別用<0.5 RU/mL和>200 RU/mL來表示檢驗(yàn)閾值以外的數(shù)據(jù);采用散射比濁法對IgM-RF進(jìn)行檢測,試劑由德國西門子公司提供,檢測閾值>9.19 IU/mL,檢驗(yàn)閾值以外的數(shù)據(jù)用<9.19 IU/mL來表示;ESR采用魏氏檢測法,CRP采用散射比濁法進(jìn)行檢測, 以上試劑均由杭州歐蒙公司提供。

        6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示,組間均數(shù)比較采用One-way ANOVA, 兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn);以中位數(shù)描述非正態(tài)分布資料,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn),相關(guān)性分析采用Spearman法分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        結(jié) 果

        1病人基本資料

        22例RA患者,女性患者17例,男性5例,平均年齡(55.10±8.75)歲;OA組共12例,女性患者8例,男性4例,平均年齡(64.33±7.57)歲;正常人標(biāo)本共6例,男性4例,女性2例,平均年齡(65.00±8.05)歲,基本資料見表1。

        表1 患者的基本資料

        RA: rheumatoid arthritis; OA: osteoarthritis.

        2RA患者、OA患者和正常人FLS遷移能力的比較

        22例RA組患者平均遷移細(xì)胞數(shù)為(29.33±10.93)個/視野。12例OA組患者平均遷移細(xì)胞數(shù)(9.28±7.87)個/視野。6例正常人平均遷移細(xì)胞數(shù)(7.00±4.07)個/視野。RA患者FLS遷移細(xì)胞數(shù)與OA患者和正常人比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),但OA患者FLS與正常人FLS的遷移細(xì)胞數(shù)差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖1。

        3RA患者、OA患者和正常人FLS侵襲能力的比較

        22例RA組患者平均侵襲細(xì)胞數(shù)(14.35±7.67)個/視野。12例OA組患者平均侵襲細(xì)胞數(shù)(3.96±4.37)個/視野。6例正常人平均侵襲細(xì)胞數(shù)(3.08±1.03)個/視野。RA患者FLS侵襲細(xì)胞數(shù)與OA患者和正常人比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),但OA患者FLS與正常人FLS的侵襲細(xì)胞數(shù)差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見圖2。

        Figure 1. Migration of FLS from normal control and patients with RA and OA(crystal violet staining,×100).Mean±SD.n=3.**P<0.01vsRA.

        圖1RA、OA和正常人FLS遷移能力檢測

        Figure 2. Invasion of FLS from normal control and patients with RA and OA(crystal violet staining,×100).Mean±SD.n=3.**P<0.01vsRA.

        圖2RA、OA和正常人FLS侵襲能力檢測

        4RA患者抗CCP抗體與FLS遷移能力的相關(guān)性

        RA 患者抗CCP抗體陽性為16例,遷移細(xì)胞數(shù)為(35.80±9.03)個/視野,抗CCP抗體陰性患者為6例,遷移細(xì)胞數(shù)為(16.08±13.42)個/視野,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見圖3。

        Figure 3. Migration of FLS from anti-CCP antibody-positive and anti-CCP antibody-negative patients with RA (crystal violet staining,×100).Mean±SD.n=3.**P<0.01vsanti-CCP antibody (+).

        圖3抗CCP抗體陽性和陰性RA患者FLS遷移情況

        5RA患者抗CCP抗體與FLS侵襲能力的相關(guān)性

        RA 患者抗CCP抗體陽性為16例,侵襲細(xì)胞數(shù)為(18.22±4.03)個/視野;抗CCP抗體陰性患者為6例,侵襲細(xì)胞數(shù)為(3.76±1.04)個/視野,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見圖4。

        Figure 4. Invasion of FLS from anti-CCP antibody-positive and anti-CCP antibody-negative patients with RA (crystal violet staining,×100).Mean±SD.n=3.**P<0.01vsanti-CCP antibody (+).

        圖4抗CCP抗體陽性和陰性RA患者FLS侵襲情況

        6RA患者FLS的遷移能力和侵襲能力與有關(guān)臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

        對臨床指標(biāo)與RA患者FLS遷移和侵襲的相關(guān)性進(jìn)行分析,結(jié)果表明抗CCP抗體陽性、抗CCP抗體滴度、DAS28、Sharp評分與FLS的遷移和侵襲相關(guān),且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2、3。

        表2臨床指標(biāo)與RA患者FLS遷移能力的相關(guān)性分析

        Table 2. Correlation between clinical indexes and the migration of FLS from RA patients

        DescriptionrPAnti-CCPpositivepercentage0.772<0.01Anti-CCPantibodytiter0.656<0.01IgM-RFpositivepercentage0.171>0.05IgM-RFtiter0.227>0.05CRP0.281>0.05ESR0.542<0.01DAS280.620<0.01Sharpscore0.562<0.01

        表3臨床指標(biāo)與RA患者FLS侵襲能力的相關(guān)性分析

        Table 3. Correlation between clinical indexes and the invasion of FLS from RA patients

        DescriptionrPAnti-CCPpositivepercentage0.740<0.01Anti-CCPantibodytiter0.458<0.05IgM-RFpositivepercentage0.197>0.05IgM-RFtiter0.089>0.05CRP0.373>0.05ESR0.349>0.05DAS280.425<0.05Sharpscore0.455<0.05

        討 論

        RA的主要病理特征是滑膜增生、炎癥細(xì)胞浸潤、血管翳形成和軟骨及骨組織侵蝕性破壞?;ぜ?xì)胞增殖、活化和變得具有侵襲性是RA關(guān)節(jié)炎癥和破壞持續(xù)進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]。最近的研究表明,RA患者的FLS不僅能在關(guān)節(jié)腔內(nèi)發(fā)生短距離的遷移、侵襲和降解關(guān)節(jié)軟骨,而且還可以發(fā)生跨血管內(nèi)皮的長距離遷移和侵襲[5],提示RA患者FLS的遷移和侵襲能力異常在RA關(guān)節(jié)破壞中扮演重要角色。

        在正?;そM織中,瓜氨酸化蛋白表達(dá)量低,其表位抗原參與了滑膜組織中血管外纖維蛋白的沉積,以及血管外纖維蛋白原的聚集過程。但瓜氨酸化蛋白在自身免疫性疾病中廣泛存在,表明瓜氨酸化修飾及修飾后產(chǎn)生的抗瓜氨酸化蛋白抗體(anti-citrullinated protein antibodies,ACPA)在自身免疫性疾病發(fā)病中起了重要的作用。新近發(fā)現(xiàn)的ACPA包括抗瓜氨酸化纖維蛋白原抗體、抗突變型瓜氨酸化波形蛋白和抗CCP抗體,其中抗CCP抗體是2000年首次以聚絲蛋白cDNA序列人工合成的含瓜氨酸的環(huán)肽,其對RA的診斷特異性和敏感性均較好,從而被視為RA的血清標(biāo)志物并用于臨床上檢測,作為判斷RA預(yù)后的危險(xiǎn)因素,與基因標(biāo)志物相比,具有更好的預(yù)后價值[6]。Combe等[7]研究發(fā)現(xiàn),抗CCP抗體和ESR是早期RA患者關(guān)節(jié)影像學(xué)破壞的最重要的預(yù)測因素。Kroot等[8]的研究也發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體陽性的患者比抗CCP抗體陰性的患者關(guān)節(jié)有更明顯的影像學(xué)上改變和破壞。目前大部分研究支持抗CCP抗體具有預(yù)測關(guān)節(jié)影像學(xué)上改變和破壞的能力。抗CCP抗體在一些RA患者癥狀出現(xiàn)前就已經(jīng)出現(xiàn),與CCP抗體陰性患者相比,往往有著更多以及更為嚴(yán)重的關(guān)節(jié)侵蝕??笴CP抗體出現(xiàn)先于癥狀數(shù)年,表明與抗CCP抗體陽性相關(guān)的亞臨床過程已經(jīng)開始,因而關(guān)節(jié)侵蝕可以在沒有任何明顯臨床炎癥反應(yīng)下發(fā)生。但是抗CCP抗體是如何引起關(guān)節(jié)破壞的,目前尚不清楚。

        關(guān)節(jié)軟骨被侵襲是RA關(guān)節(jié)破壞的特點(diǎn)之一,臨床上RA患者的滑膜炎與進(jìn)展性關(guān)節(jié)破壞往往并存,因而認(rèn)為持續(xù)存在的炎癥是導(dǎo)致RA 關(guān)節(jié)破壞的“罪魁禍?zhǔn)住?,但近年亦有研究發(fā)現(xiàn),滑膜炎與骨侵蝕、關(guān)節(jié)破壞之間聯(lián)系并不十分緊密,部分患者甚至出現(xiàn)背離的情況。最近研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生穩(wěn)定激活改變的RA患者FLS出現(xiàn)的“類腫瘤樣改變”如抗凋亡、產(chǎn)生炎癥因子以及遷移和侵襲特性等,在軟骨和骨破壞中起了重要作用。RA患者FLS侵蝕關(guān)節(jié)軟骨的能力及向遠(yuǎn)處遷移的功能,可能源于其生物學(xué)行為的內(nèi)在改變。有研究[3]收集了72名RA患者FLS以及50名OA患者FLS,并檢測其遷移侵襲能力,結(jié)果提示FLS的侵襲性與組織的侵襲破壞相關(guān)。同時相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的遷移侵襲能力與關(guān)節(jié)影像學(xué)破壞的程度相關(guān),F(xiàn)LS侵襲能力低的患者Sharp評分為4.0/年,而FLS侵襲能力強(qiáng)的患者Sharp評分為21.8/年。與OA患者FLS相比,RA患者FLS遷移和侵襲能力較強(qiáng)??笴CP抗體以及FLS的侵襲能力皆可能是RA關(guān)節(jié)破壞的原因,同時均能預(yù)測患者關(guān)節(jié)影像學(xué)破壞程度,這兩者之間是否存在相關(guān)性目前仍不甚清楚。

        本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),RA患者FLS 與OA患者FLS、正常人FLS相比,前者比后二者遷移和侵襲能力增強(qiáng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與以往的報(bào)道結(jié)果一致。如Muller-Ladner等[9]研究發(fā)現(xiàn)將人FLS與軟骨共植于SCID鼠,RA患者的FLS能夠黏附并侵襲到軟骨,而OA患者以及正常人來源的FLS則侵襲能力差。

        本研究進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),抗CCP抗體陽性RA患者FLS與抗CCP陰性RA患者 FLS相比,前者遷移和侵襲能力均強(qiáng)于后者。通過相關(guān)性分析亦發(fā)現(xiàn),抗CCP抗體陽性及抗CCP抗體滴度與RA成纖維樣滑膜細(xì)胞侵襲和遷移能力密切相關(guān),提示抗CCP抗體陽性患者FLS遷移和侵襲能力較強(qiáng),可能更容易發(fā)生關(guān)節(jié)破壞。最近研究發(fā)現(xiàn)[10],破骨細(xì)胞可以表達(dá)一種可以被抗瓜氨酸波形蛋白抗體(ACPA的主要類型之一)識別的表位,培養(yǎng)基中的ACPA可以促進(jìn)破骨細(xì)胞生成,引起骨吸收陷凹的數(shù)目(即體外實(shí)驗(yàn)中骨損害的指標(biāo))上升。上述發(fā)現(xiàn)佐證了臨床上觀察到的ACPA與RA關(guān)節(jié)侵襲性病變之間的關(guān)聯(lián),提示ACPA可能直接參與RA的關(guān)節(jié)破壞。而本研究首次從另一個新的角度,即抗CCP抗體與RA滑膜細(xì)胞侵襲性之間的關(guān)系,初步探討了抗CCP抗體陽性與RA侵襲性病變類型之間的可能聯(lián)系機(jī)制,提示CCP可能通過某種新的機(jī)制直接或間接地影響RA患者 FLS的侵襲性,這對進(jìn)一步認(rèn)識RA關(guān)節(jié)破壞的機(jī)制具有重要意義。

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        Relationshipbetweenanti-CCPantibodyandmigrationorinvasionabilityoffibroblast-likesynoviocytesfromrheumatoidarthritispatients

        LIU Zhi-chang, XIAO You-jun, LAO Min-xi, HUANG Ming-cheng, ZENG Shan, XU Han-shi, YANG Xiu-yan, LIANG Liu-qin

        (DepartmentofRheumatologyandClinicalImmunology,theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China.E-mail:lliuq@mail.sysu.edu.cn)

        AIM: To investigate the relationship between anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) antibody and migration or invasion ability of fibroblast-like synoviocytes (FLS) from rheumatoid arthritis (RA) patients.METHODSFLS was isolated from 22 patients with active RA, 12 patients with osteoarthritis (OA) and 6 patients with joint injuries without arthritis history. The migration and invasion abilities were assessed by Transwell assay.RESULTSAmong the patients of RA, OA and normal controls, the numbers of migratory cells were (29.33±10.93), (9.28±7.87) and (7.00±4.07)/field, respectively, and the numbers of invasive cells were (14.35±7.67), (3.96±4.37) and (3.08±1.03)/field, respectively. The numbers of migratory and invasive cells were higher in RA than those in the other groups. The migration and invasion abilities of RA FLS from anti-CCP antibody-positive RA patients were significantly increased as compared with anti-CCP antibody-negative RA patients. Correlation analysis revealed that the migration and invasion abilities of RA FLS were correlated with the positive and high titer of anti-CCP antibody.CONCLUSIONThe migration and invasion abilities of FLS from anti-CCP antibody-positive RA patients are increased. Anti-CCP antibody is possibly correlated with the increased migration and invasion abilities of RA FLS.

        Arthritis, rheumatoid; Anti-cyclic citrullinated peptide antibody; Fibroblast-like synoviocyte; Cell migration

        R363

        A

        10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.12.027

        1000- 4718(2013)12- 2277- 06

        2013- 08- 15

        2013- 11- 19

        國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81072484);廣東省科技計(jì)劃(No.2010B080701099; No.2011B080701011);廣東省教育廳創(chuàng)新項(xiàng)目(No.2012KJCX0003)

        △通訊作者 Tel: 020-87755766-8150; E-mail: lliuq@mail.sysu.edu.cn

        # 現(xiàn)工作單位: 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院

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