吳 狄

(天津市海河醫(yī)院，天津 300350)

血栓栓塞癥(thromboembolism)是臨床上常見的致殘及致死的重要原因之一［1］，近年來靜脈血栓栓塞癥(VTE)如肺栓塞(PE)及下肢深靜脈血栓(DVT)的預防受到廣泛重視。DVT是骨科髖關節(jié)置換術后常見的并發(fā)癥之一，主要以抗凝藥物預防。包括早期經典口服抗凝藥華法林、發(fā)揮療效更快的注射制劑低分子肝素(LMWH)以及近年來新研制的口服抗凝藥利伐沙班(rivaroxaban)。目前臨床對術后DVT預防多用LMWH及利伐沙班。本研究通過收集二者應用于臨床的隨機對照試驗，對結果進行Meta分析及系統(tǒng)評價，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 接受髖關節(jié)置換患者。

1.1.3 干預措施 對照組為應用低分子肝素，試驗組為應用利伐沙班，兩組其他抗凝措施相同。

1.1.4 文獻檢索策略 計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊網以及萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)等。檢索時間為從建庫至2013年7月。檢索詞:利伐沙班、低分子肝素、靜脈血栓。此外，手工檢索本院圖書館醫(yī)學雜志及相關會議資料作為補充，不限語種。

1.2 文獻排除標準 ①非隨機對照試驗;②重復發(fā)表的文章;③資料報告不全面;④綜述性文獻。

1.3 資料提取 檢索完成后，按照納入及排除標準進行篩選，首先篩選題目及摘要，若難以判斷則查閱全文，再對資料進行提取。內容包括題目、第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、給藥方案及研究結果等。

1.4 資料分析 采用RevMan 5.2軟件對資料進行Meta分析。擬通過χ2對同類研究異質性進行評價，若P≥0.1，說明同類研究間無異質性，使用固定效應模型進行Meta分析;若P＜0.1，則認為多個研究結果存在異質性，首先分析異質性產生的原因，排除研究設計質量、給藥方案等可能產生的問題，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用相對危險度(RR)作為分析統(tǒng)計量，計算95%可信區(qū)間(CI)，異質性程度用I2表示。

2 結果

2.1 檢索結果 初篩共檢出116篇與研究目的相關的文獻，均閱讀摘要和全文，依據(jù)納入和排除標準，最終獲得6個隨機對照試驗［2－7］，患者共756例。此6篇文獻符合以下條件:① 隨機、雙盲;②資料較完整，無偏倚報告;③均采用隱藏分組。

2.2 DVT發(fā)生率 6個研究同質性較好(P=0.57，I2=0%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，試驗組(rivaroxaban)的術后 DVT發(fā)生率是6.04%(23/381)，對 照 組 (LMWH)為 9.33%(35/375)，兩組之差異無統(tǒng)計學意義［RR=0.63，95%CI(0.36，1.08)，P=0.09］，見圖 1。

圖1 術后DVT發(fā)生率的M eta分析

2.3 術后出血情況 3個研究報道了術后出血情況，觀察指標包括出血、血腫及傷口周圍淤斑。同質性檢驗結果顯示，同質性較好(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應模型進行Meta分析。Rivaroxaban組發(fā)生術后出血的概率為 2.55%(4/157)，小于 LMWH組的4.64%(7/151)，無統(tǒng)計學差異［RR=0.56，95%CI(0.17，1.84)，P=0.34］，見圖 2。

圖2 術后出血發(fā)生率的M eta分析

2.4 術后引流量比較 5個研究報道了兩組藥物術后傷口引流量的比較，見表1?？梢钥闯霾町惥鶡o統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)。

表1 兩組藥物術后傷口引流量的比較

3 討論

3.1 研究資料表明［8］，髖關節(jié)置換術后DVT的發(fā)生率為18%～40%，是患者圍手術期死亡的主要原因之一［9］，因此預防術后DVT的發(fā)生至關重要。2009年，中華醫(yī)學會骨科分會推薦了《預防骨科大手術深靜脈血栓形成指南》［10］。指南里提出，預防DVT的措施應該包括基本措施、物理措施和藥物預防。目前臨床上主要應用抗凝藥物，其中口服藥包括傳統(tǒng)的維生素K拮抗劑華法林以及近年來新研制的Ⅹa因子抑制劑利伐沙班;皮下注射藥物包括磺達肝癸鈉及低分子肝素。后者雖然廣泛應用于臨床，但由于注射給藥不方便，已逐漸被口服藥物取代。利伐沙班作為新型口服抗凝藥，其作用機制為通過抑制Ⅹa因子，中斷凝血瀑布的內源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產生和血栓形成，具有服用方便、起效快和安全性高等特點［11］。本文已通過Meta分析評價傳統(tǒng)注射劑低分子肝素與新型口服藥利伐沙班在髖關節(jié)置換術后預防靜脈血栓栓塞的效果。

3.2 Meta分析結果顯示，利伐沙班術后DVT發(fā)生率為 6.04%(23/381)，低于低分子肝素的 9.33%(35/375)，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)?？梢钥闯?，利伐沙班預防髖關節(jié)置換術后DVT發(fā)生療效與低分子肝素相當。術后出血發(fā)生率利伐沙班亦低于低分子肝素，但差異不明顯(P＞0.05)，可能與其高度選擇性地抑制Ⅹa因子有關，由于抑制Ⅹa因子不是滅活凝血酶的催化活性，而是減少凝血酶的生成，因此不會影響凝血酶對止血系統(tǒng)的正常調節(jié)，進而不會增加術后出血發(fā)生的風險。研究表明［12］，術后大出血發(fā)生率與利伐沙班的劑量顯著相關，10 mg/d為推薦劑量，用藥過量可導致出血并發(fā)癥。術后傷口引流量方面二者無明顯差異(P ＞0.05)。

3.3 本Meta分析也有不足的地方，所納入的6個研究均為近兩年發(fā)表，時間較緊湊，并且未報道其他不良反應如肝、腎損傷等，可能導致結果產生偏差，希望將來能有更多的研究者參與其中。

3.4 利伐沙班作為新型口服抗凝藥，其預防髖關節(jié)置換術后DVT效果與低分子肝素相當，由于口服給藥，患者依從性更好，并降低了患者術后隱性失血的可能性［13］，降低患者輸血幾率，有利于病情的恢復。在治療費用方面利伐沙班更具成本－效果優(yōu)勢［14］。在保證療效和安全的前提下值得臨床繼續(xù)推廣。

1 錢方毅.新型口服抗凝劑臨床應用的進展［J］.中國循環(huán)雜志，2012，27(4):246

2 于守梅，王旭光，劉建青.利伐沙班對預防LDH術后雙下肢深靜脈血栓的臨床觀察［J］.中國藥物經濟學，2012，7(6):167

3 潘捷，黃吉利，龍德生.利伐沙班用于預防髖關節(jié)置換術后下肢深靜脈栓塞的臨床觀察［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10(20):418

4 李佩佳，高玉鐳，王東辰，等.利伐沙班與低分子肝素在預防人工全膝關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成的分析［J］.中國矯形外科雜志，2012，20(11):998

5 錢建敏，舒建國.利伐沙班預防髖關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成60例［J］.中國藥業(yè)，2012，21(5):65

6 楊禮慶，王程，沈濤，等.口服利伐沙班預防人工全髖關節(jié)置換術后深靜脈血栓的臨床研究［J］.中國臨床藥理學雜志，2013，29(4):260

7 吳歌，李貴斌，戴彬，等.利伐沙班與低分子肝素鈣預防髖部骨折術后下肢深靜脈血栓形成的有效性與安全性［J］.中國臨床研究，2013，26(1):5

8 馬云輝.骨科深靜脈血栓形成藥物預防的研究進展［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，12(7):134

9 李軍，王健，史占軍，等.全髖關節(jié)置換后應用利伐沙班安全性的Meta分析［J］.中國組織工程研究，2012，16(9):1618

10 魏亦兵，夏軍，王思群，等.綜合預防全髖關節(jié)置換術后深靜脈血栓形成的發(fā)生［J］.中華關節(jié)外科雜志，2011，5(2):236

11 陳夏歡.新型抗凝藥物利伐沙班的治療新進展［J］.吉林醫(yī)學，2012，33(21):4646

12 徐佳駿，黃賽杰，蘇克劍.新型口服抗凝藥利伐沙班［J］.醫(yī)藥導報，2009，28(11):1474

13 高樂才，吳文元，魏金棟，等.利伐沙班與低分子肝素對髖、膝關節(jié)置換術后隱性失血影響的對比觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2013，22(7):721

14 陳興寶，Eggington S，王彩云，等.利伐沙班預防全膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞癥的成本－效果研究［J］.中國藥房，2011，22(30):2787