阿哈默德 等

（譚婷婷 編譯中南大學糖尿病中心/中南大學湘雅二醫(yī)院內分泌科）

背景

不育，指的是對性生活不采取保護措施而超過1年仍不能懷孕。在美國，每13對夫妻中就有1對受不育的困擾。由男性因素引起的不育約占所有不育的25%～30%，由男女雙方因素共同導致的不育則占了另外30%。男性不育的公認病因包括隱睪、睪丸扭轉或創(chuàng)傷、精索靜脈曲張、生殖道感染、抗精子抗體、低促性腺功能型性腺功能減退、睪丸發(fā)育不全及生殖道阻塞等。在假定是因男方因素引起不育的情況下，夫婦一般接受宮內授精（IUIs）或通過卵母細胞胞漿內單精子注射（ICSI）而實現(xiàn)體外授精（IVF），但上述方法價格昂貴且許多不孕不育夫妻無法獲得。

簡單、經濟而有效的干預治療為人們所需?？赡芸尚械挠行Ц深A手段包括改變飲食及生活習慣等。在過去的20年間，隨BMI升高，男性不育發(fā)生率隨之攀升，男性精子數目降低，提示著生活方式糾正可能成為有效干預手段。據估計，在美國，精子數目平均每年降低1.5%，而其他西方國家亦存在類似情況。

針對男性生殖能力下降存在多種可能解釋，包括肥胖發(fā)病率升高、胎兒期或成年時暴露于環(huán)境污染等。眾所周知，美國及其他國家的肥胖發(fā)病率日益升高。在1991年至1998年之間，總人群的肥胖患病率由12%增至17.9%，男性肥胖患病率則由11.7%增至17.9%。Hedley等估計，目前的肥胖患病率為30.6%。多項報道對肥胖對男性不育的影響進行了描述。此影響作用可能為多因素性，且可能受遺傳及環(huán)境因素的影響。

本綜述就肥胖對男性生殖能力影響的有關研究進行了概述，探討了此影響的病理生理學機制，且依據現(xiàn)有資料，提出了評估和治療肥胖男性生育力低下的實用方法。

肥胖與男性不育

普通人群中男性肥胖對生殖能力的影響

在對農業(yè)健康研究（Agricultural Health Study）進行的二次分析中，Sallmen等發(fā)現(xiàn)男性BMI與不育相關，經女性BMI、男性及女性年齡、吸煙情況、飲酒情況及有機溶劑與殺蟲劑接觸情況校正后，OR值為1.12（95%CI 1.01～1.25）。且BMI與不育情況間存在劑量-效應關系，最大作用組出現(xiàn)于BMI 32～43 kg/m2組。

Ramlau-Hansen等對丹麥全國出生人口研究（Danish National Birth Cohort）的47385名女性的資料進行抽提、二次分析后發(fā)現(xiàn)，超重（BMI25～29.99kg/m2）及肥胖（BMI≥30kg/m2）男性更易出現(xiàn)不育，經女性BMI及夫妻雙方年齡校正后，OR值分別為1.15和1.49。

Nguyen等對挪威母親及兒童隊列研究（Norwegian Mother and Child cohort study）的結果進行二次分析，發(fā)現(xiàn)經性生活頻率、女性BMI、男性及女性年齡、吸煙情況及女性不育危險因素校正后，超重（BMI 25～29.99 kg/m2）及肥胖男性不育的OR值分別為1.19和1.36。

Ohwaki及Yano對91名男性日本汽車工人進行了研究，結果顯示隨男性BMI升高，婚后每年內無生育的發(fā)生率升高。攜妻子至產科醫(yī)院或生育門診的男性患者中，曾生育與較低BMI相關。

盡管男性當前BMI與生育能力降低看似相關，青春期體重過重亦與成年生育能力降低有關。Jokela等對青少年體重增加對未來生育能力的影響進行了研究，實驗納入583名男性，正常體重者未來子女預期數目為1.46，超重者的預期數目為1.4，而肥胖者的預期數目為0.99。青少年皮褶厚度與未來子女數目間的關聯(lián)進一步證實了上述預測。

上述研究提示肥胖與男性不育間存在小的劑量相關效應。盡管效應作用較小，體重增加對男性不育的影響在總人群水平十分顯著。

男性肥胖對不育夫妻治療成功的影響

有關男性肥胖對生育療法結局的影響的相關研究較少。Bakos等報道了男性肥胖對接受IVF夫婦的治療結局的影響，研究納入了接受IVF的305對夫婦，對父親肥胖對胚胎質量及受孕率的影響進行了研究。較超重、肥胖患者及病態(tài)肥胖者，BMI正常男性精子濃度較高。病態(tài)肥胖男性的ICSI處方率較高。接受治療后，體重正常組夫妻囊胚形成率較肥胖男性者高。此外，隨男性伴侶BMI升高，化學及臨床妊娠率呈線性下降。

Braga等對男性攝食及社交習慣對IVF成功率的影響進行了研究。共有250名男性接受了關于其飲食攝入的調查問卷。這組公開的數據包括受精、著床情況、妊娠及流產率。研究結果顯示，男性BMI與精子濃度及移動性呈負相關。男性BMI與受精、著床、妊娠及流產率間無顯著關聯(lián)。

Pham及Sandlow進行了一項回顧性研究，對143名接受腹股溝精索靜脈曲張微創(chuàng)切除術的男性記錄進行了回顧性分析。正常體重組、超重組及肥胖男性組術后改善率分別為71.1%、61%及58.7%，但差異無統(tǒng)計學意義。三組不同體重組精子濃度、移動性亦無顯著變化。此項研究回顧性分析的病例數目較少，故可能缺乏足夠效力以證明差異具顯著性。值得注意的是，睪酮水平在三組不同體重組間無顯著差異，盡管已知男性BMI與睪酮水平間存在相關性，這也提示此研究缺乏效力。

肥胖男性患者不育的可能機制

男性肥胖與精液參數

學者推測男性肥胖可改變精液參數。我們及其他學者已證明男性肥胖與精液參數改變相關（圖1）。特別是，男性肥胖與精子濃度降低、精子總數減少、活動精子總數減少、向前運動精子總數減少、精子形態(tài)改變及DNA斷裂增加相關。

然而亦存在其他研究結果與我們的結果不符。一項近期的meta分析結果顯示，目前證據并不支持體重增加與精液濃度降低間存在關聯(lián)。但此項meta分析的主要缺陷為其本身極有限，因僅納入31項已確認研究中的5項，且納入的精液參數中僅2項（精子濃度及精子總數），作者已意識到尚需進一步研究。報道精子形態(tài)學或復合參數（如活動精子總數）的研究被此項meta分析排除。但這些復合參數，包括活動精子總數及向前運動精子總數均與男性生育能力相關，且相關程度高于精液的粗略參數。

Hakonse等近期發(fā)現(xiàn)基線BMI與精液參數間存在相關性，其研究納入43名男性，亞組分析結果顯示減肥可改善精子總數及精子體積，故體重增加與精液參數變化間可能存在因果關系。

肥胖與精子參數間的關聯(lián)因研究暴露于多項因素如BMI、體重、體脂百分比、腰圍、腰臀比等及研究結果不同如精子濃度、精子移動性、精子形態(tài)、精子總數、活動精子總數、向前運動精子總數及精子DNA斷裂等。此關聯(lián)的多面性可能與肥胖和男性不育間關聯(lián)的多項機制相關?？赡軐τ诿總€肥胖不育男性個體，均存在不同機制而引起一個或多個精液參數的改變。

男性肥胖與性功能

勃起功能障礙（ED）與男性不育有關。據調查結果顯示，肥胖與ED的相對風險（RR）為1.3。在報告出現(xiàn)ED癥狀的男性患者中，超重或肥胖者超過79%。此外，我們亦發(fā)現(xiàn)在重度肥胖患者，BMI與逃避性行為及性表現(xiàn)難度增加相關，以致性生活滿意度降低。肥胖男性的性功能障礙與性腺機能減退及促炎性細胞因子水平升高有關。上述生理變化的表現(xiàn)包括性欲降低、性生活頻率減低以及勃起功能障礙（ED）。炎性反應標志物（如TNF-α及IL-6）與ED呈正相關。肥胖亦與心血管事件危險因素相關，后者與ED獨立相關。

肥胖男性生殖系統(tǒng)病理生理改變

較早文獻已對精液參數變化及性功能減退的機制進行了詳述。本綜述對此類機制進行簡要回顧，因其為后文所述肥胖不育男性患者病情評估及治療的基礎。

低促性腺素性性腺功能減退

男性肥胖與總睪酮水平降低相關。Tajar等發(fā)現(xiàn)BMI是男性性腺功能減退的最強預測指標。近期我們確認男性肥胖亦與低游離睪酮水平相關。雄激素水平降低的幅度與肥胖程度成比例。引起總睪酮水平降低的機制較多，但均與可逆性低促性腺素性性腺功能減退相關。

肥胖男性患者垂體功能減退或低促性腺素性性腺功能減退可能由多種因素共同作用所致。現(xiàn)已知肥胖男性因雄激素外周芳香化活動增強使雌激素及雌二醇水平均升高。雌激素對垂體具負性調節(jié)作用，可影響GnRH（促性腺激素釋放激素）脈沖性分泌、抑制促性腺激素（FSH及LH）分泌；雌二醇亦具相似作用。肥胖患者接受芳香化酶抑制劑治療后，促性腺素及性激素生成增加。

最近，一項以2型糖尿病患者為研究對象的研究結果對BMI升高與血清雌二醇水平升高相關提出質疑。在該項研究中，血清雌二醇水平與芳香化酶底物即血清睪酮水平而非BMI有關。我們已證明遺傳多態(tài)性，如芳香化酶TTTA多態(tài)性可調節(jié)肥胖與血清雌二醇水平間的關系。TTTAn序列重復數增多與體重及雌二醇水平間相互作用增強相關。體重及雌二醇水平在 TTTAn序列重復數較高的純合子男性呈顯著相關，但此相關性不存在于TTTAn序列重復數較低的男性。有趣的是，在2年的隨訪期間，研究者觀察到體重減輕與血清雌二醇水平降低相關，但此相關性僅存在于TTTAn 重復數較高者。上述芳香化酶遺傳多態(tài)性亦對體重與異常精液指標間的關聯(lián)產生影響。在TTTAn重復數較高男性更易發(fā)現(xiàn)精液改變與體重增加相關。

除高雌激素水平外，其他因素可能也可解釋肥胖相關的低促性腺素性性腺功能減退。Blank等發(fā)現(xiàn)注射GnRH在肥胖及正常體重男性均可引起LH水平顯著升高；但注射納洛酮后，LH水平僅在肥胖男性升高。肥胖男性接受納洛酮注射后LH脈沖釋放頻率較基線增加51%。上述結果提示內源性阿片類活性肽可能在極度肥胖男性患者低促性腺素性性腺功能減退的病理生理機制中發(fā)揮重要作用。而常與肥胖相關的2型糖尿病的作用可能與其對下丘腦-垂體-性腺軸的影響相關。

內分泌學會現(xiàn)推薦2型糖尿病男性患者進行性激素水平測試以檢查是否存在睪酮水平降低。除前述機制之外，肥胖男性及肥胖2型糖尿病男性患者可出現(xiàn)繼發(fā)性性腺功能減退，因外周及中樞胰島素抵抗、促炎性細胞均可對下丘腦-垂體-性腺軸產生影響。因肥胖相關的胰島素抵抗引起循環(huán)胰島素水平升高，肥胖男性性激素結合球蛋白（SHBG）水平降低。但經SHBG水平校正后，低睪酮水平與胰島素抵抗及肥胖相關，說明胰島素抵抗對睪酮生成具獨立影響。

在肥胖者中較常見的睡眠呼吸暫停，可能亦可使肥胖男性清晨睪酮水平降低。近期，我們發(fā)現(xiàn)總睪酮校正后均值（經年齡及BMI校正）降低與睡眠呼吸暫停嚴重程度呈比例。經年齡及BMI校正后，睡眠呼吸暫停的其他參數，包括低通氣指數、睡眠中Spo2＜90%時間占睡眠總時間百分比及Spo2＜80%時間占睡眠總時間百分比均與總睪酮及游離睪酮水平呈負相關。睡眠呼吸暫?？捎绊懖G酮水平（影響精子發(fā)生），同時獨立影響勃起功能。上述二者共同作用可嚴重影響男性生育能力。

肥胖對睪丸功能的直接影響

男性肥胖與循環(huán)雌激素水平升高相關。雌激素可對精子發(fā)生產生直接有害影響。此外，環(huán)境性毒素及內分泌干擾因素可能亦對男性生育能力具負性作用。

血清有機氯水平與男性BMI 及不育呈正相關。此類毒素為脂溶性，可聚集于脂肪組織。

靜坐式生活方式、靜坐時間延長及脂肪沉積于下腹部均可降低男性生育能力，可能機制為核心體溫升高而致睪丸溫度升高。肥胖亦與高同型半胱氨酸水平及低維生素D水平相關，而二者均可能影響精液參數。

實用方法

肥胖男性生育能力臨床評估

不育肥胖男性患者生育能力評估包括對患者不育情況的基本評估及肥胖相關危險因素的特別評估（表1）。應對患者進行詳細病史詢問，以明確是否存在其他可致男性不育的潛在病因。相關病史包括生育史、兒童時期所患疾?。ㄈ绮《拘圆G丸炎、隱睪、生殖道損傷或盆腔/腹股溝手術史）、感染（如附睪炎或尿道炎）、生殖毒性物質暴露史（如化療史/放療史）、近期發(fā)熱、近期用藥情況、新生兒先天性缺陷、精神發(fā)育遲滯、生殖能力障礙或囊性纖維等家族史、其他既往疾病史（特別是嚴重肝臟疾病）、吸煙飲酒史、毒品接觸史以及合成類固醇使用史等。

臨床醫(yī)師應檢查患者是否存在性腺功能減退癥狀，包括性功能障礙，如性欲減退、ED（勃起功能障礙）、陰莖感覺減退、高潮困難及高潮時射精減少、精神不佳、情緒抑郁、易激惹、集中注意力困難以及其他認知方面問題。

評估的重要部分包括合并癥如心血管疾?。ü谛牟?、腦卒中）、睡眠呼吸暫停及糖尿病等檢查。此類合并癥可惡化不育病情或影響可采取的治療手段?；颊卟∈房商崾臼欠翊嬖贓D?？捎脟H勃起功能問卷（IIEF）評估ED嚴重程度。

體格檢查應包括血壓、體重、身高測量及計算BMI；檢查男性化程度分級（陰毛的Tanner分級）及睪丸大?。ㄊ褂肞rader睪丸測量計），睪丸對稱性，附睪對稱性，精索靜脈曲張表現(xiàn)，性腺功能減退體征（包括貧血、肌肉減少、第二性征缺乏或減退[包括體型、毛發(fā)分布以及男性乳房發(fā)育等]）。值得注意的是，學者認為肥胖男性的精索靜脈曲張發(fā)生率較低，但其可能是肥胖者脂肪組織更多因而更難以診斷的結果。

醫(yī)師應對不育肥胖男性患者進行全面激素檢查，包括血清雌二醇、總睪酮、游離睪酮、FSH、LH、催乳素、TSH及SHBG。若受實驗室條件所限，無法測量游離睪酮水平，可通過測量總睪酮及SHBG水平而計算游離睪酮。應對嚴重肥胖及具代謝綜合征體征的男性患者行糖尿病篩查（檢測空腹血糖、HbA1c、餐后2小時血糖或行OGTT）及檢測血脂。此外，進行睡眠呼吸暫停監(jiān)測對所有肥胖不育男性患者有益。

表1 肥胖男性不育評估建議

精液檢查是不育患者實驗室檢查的基石。為獲得可靠檢查結果，應在禁欲2～7天時進行精液分析，至少檢查2次。精液檢查除檢測精液中精子數目及質量外，還包括附屬腺體功能檢查。精液檢查包括精液量、精子濃度、精子活力及精子形態(tài)學檢查。

下述綜合性參數與生育能力相關，可通過計算獲得：

單次射精精子總數=精液體積*精子濃度；

活動精子總數=精液體積*精液濃度*活動精子比例。

盡管尚未達成共識，但可考慮對病因不明不育患者或病因不明的IVF胚胎質量差的患者的DNA片段行檢查。

治療建議

關于肥胖不育男性患者治療效果及結局的相關研究極少。下文所述治療干預手段的目的為逆轉前文中所述肥胖相關異常。判定精液質量低下的原因亦十分困難。故我們推薦對精液質量降低的肥胖不育患者依如下進行治療，即使無證據表明其不育與肥胖相關。

糾正生活方式及減輕體重生活方式改變及減肥對肥胖患者的短期及長期生育能力的效果尚不明確。少數研究結果對減肥計劃或減肥手術對男性不育的相關指標如激素水平、精液參數、性功能等進行了報道。肥胖患者接受極低能量飲食后SHBG及睪酮（游離睪酮及總睪酮）水平升高。另幾項研究結果顯示減肥手術可糾正肥胖男性的異常激素水平，包括升高SHBG及總睪酮水平、降低雌二醇水平。其中，關于體重減輕對抑制素B水平的影響為學者所關注，因抑制素B可刺激精子發(fā)生。Globerman等對硅橡膠環(huán)胃成形術后抑制素B水平進行了研究，13名肥胖男性中，BMI降低幅度最大的4名患者抑制素B水平升高；但術前及術后抑制素B的平均水平無顯著變化。

近期，Hakonse等對一項為期14周的減肥計劃對肥胖男性（BMI：33～61 kg/m2）激素水平及精液參數的影響進行了報道。體重減輕中位數為22kg；對其中體重減輕最顯著的肥胖患者亞組進行分析后顯示，精子總數增加(P=0.02)，精液量增加(P=0.04)，睪酮(P=0.02)、SHBG(P=0.03)及抗苗勒氏管激素(P=0.02)水平升高。但精液參數改變也可能繼發(fā)于精液量增加，后者與射精及附屬腺體有關，因精子濃度并未變化。

值得注意的是，一些研究項目對減肥手術與男性不育之間的關聯(lián)進行了研究。最近，Di Frega等報道，6名極度肥胖但至少曾生育1名子嗣的極度肥胖男性在行R-en-Y旁路術后出現(xiàn)了無精子癥。Sermondade等亦報道3位男性患者行減肥手術后，出現(xiàn)少精/弱精/精子畸形。其中一名患者術后2年時精子發(fā)生能力恢復。故我們推薦，肥胖患者行減肥手術前保存部分精子。

Reis等對一項隨機前瞻性研究結果進行了報道，經24個月的強化減肥計劃后，20名病態(tài)肥胖（平均體重168.6±28.2kg，平均BMI55.7±7.8 kg/m2）巴西男性的精液參數無明顯變化，其中10人接受了減肥手術，BMI平均降低24.7 kg/m2。接受減肥手術后，研究對象中無人精液質量低于WHO參考值水平。盡管糾正生活方式僅對BMI產生影響，減重手術可糾正基線ED障礙及異常激素水平，這與我們的發(fā)現(xiàn)即肥胖男性經Roux-en-Y手術減重后性生活滿意程度總評分提高相一致。另一項隨機試驗中，肥胖男性接受了關于如何通過減少飲食能量攝入及增加體力活動而使體重減輕至少10%的詳細指導建議，較對照組，實驗組體重減輕率較高，且ED改善。

對于出現(xiàn)睡眠呼吸暫停癥狀的肥胖患者，體重減輕且睡眠呼吸暫停改善可使其睪酮水平升高。Grunstein等發(fā)現(xiàn)經3個月的經鼻CPAP治療后，肥胖男性患者SHBG及總睪酮水平升高，但游離睪酮水平無顯著變化。Luboshitzky等對實驗對象進行9個月的CPAP治療后亦獲得相似結果。Santamaria等報道稱懸雍垂-腭-咽成形術可改善睡眠呼吸暫停肥胖男性患者睪酮水平，且此作用獨立于BMI變化。

然而，Bratel等對實驗對象行7個月的CPAP治療后，并未發(fā)現(xiàn)睪酮水平發(fā)生顯著變化。Meston等對肥胖男性進行了一項隨機試驗，結果示4周后，治療性鼻腔CPAP并未顯著提高患者睪酮水平，但這可能因隨訪時間過短所致。

芳香化酶抑制劑治療 肥胖男性患者雌二醇水平升高、睪酮/雌二醇比降低，提示芳香化酶抑制劑可能可用于肥胖不育患者的治療。關于芳香化酶抑制劑對于特發(fā)性男性不育患者的療效尚無定論。對于肥胖男性，學者發(fā)現(xiàn)芳香化酶抑制劑可改善性腺功能減退情況。睪內酯1g/日治療6周，來曲唑2.5mg/日治療6周，阿那曲唑1mg/日治療6個月均可提高肥胖男性的LH及總睪酮水平，同時降低雌二醇水平。

需要指出的是，上述研究結果均來自于參與者數目少（＜10人）、以嚴重肥胖男性患者為研究對象的實驗，且并未評估生育能力（除Roth報道一名29歲不育男性經阿那曲唑治療6月后生育1子）。

兩項研究對此類藥物對睪酮/雌激素比降低的男性不育患者的療效進行了研究，研究結果值得借鑒，因肥胖男性亦存在睪酮/雌激素比降低的表現(xiàn)。

Pavlovich等對45名嚴重不育且睪酮/雌激素比降低的男性（其中11人肥胖）患者進行了為期5個月的睪內酯治療（50～100mg/次，每日2次），經治療后，研究對象血清睪酮水平及睪酮/雌激素比均顯著提高。對12名少精及12名精子異?；颊哌M行亞組分析，結果顯示治療后，精子濃度、移動性及精子總數在少精患者組均改善，但睪酮/雌激素比低的精子活動異常組患者上述指標無顯著改善。

Raman及Shlegel對阿那曲唑1mg療法對基線低睪酮/雌激素比（＜10）的不育男性患者的療效進行了評估。經平均周期為4.7個月的治療后，患者血清睪酮水平升高、雌激素水平降低，睪酮/雌激素比升高，且在肥胖患者（BMI＞35kg/m2）亞組分析亦獲得類似結果。作者對25名少精癥患者及14名精子運動異常患者精液在治療前及治療3個月后進行了檢查，結果示少精組患者治療后精液量增加、精子濃度升高、移動性指數改善，且均與雌二醇濃度降低及睪酮/雌激素比升高相關；精子運動異常組患者治療后上述指標無顯著變化。但該項研究未對肥胖患者組的精液進行亞組分析，可能因其患者數目過少。

促性腺激素治療 肥胖男性的性腺功能減退可能獨立于雌二醇水平升高而存在。若此情況出現(xiàn)于患者促性腺素水平正?；蚪档蜁r，此類中樞性性腺功能減退可對促性腺素刺激產生反應。數項研究建議用FSH或hCG治療特發(fā)性男性不育患者，但關于hCG或FSH/hCG對于繼發(fā)性低促性腺素性腺功能減退的療效尚不確定。

磷酸二酯酶抑制劑及雄激素治療 磷酸二酯酶（PDE）抑制劑為ED患者經生活方式糾正無效后的推薦一線治療藥物。PDE抑制劑的主要使用禁忌證為同時使用硝酸鹽或一氧化氮供體藥物、不適合行性生活患者以及對PDE抑制劑過敏或不耐受者。對于ED患者，西地那非為首個獲得批準而商業(yè)化的PDE抑制劑類口服藥物。他達那非及伐他那非為兩種較新的用于ED的口服藥物。但PDE抑制劑無增強性欲作用。

對于睪酮水平降低的性腺功能減退男性患者，雄激素治療可用于PDE抑制劑治療無效時，特別是改善性欲降低。但睪酮治療對精子發(fā)生及生育能力可能產生有害影響。睪酮可通過負反饋調節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸而阻斷促性腺激素分泌，相應促性腺激素水平降低使睪丸睪酮產生減少、降低睪丸內睪酮水平。事實上，雄激素常用于男性避孕。

盡管雄激素療法可能對生育能力產生負面影響，因與PDE抑制劑相比，治療周期相對較短，應在更大范圍內對雄激素療法的效果進行進一步研究。

二甲雙胍 隨著胰島素抵抗可獨立影響性腺功能減退的問題被發(fā)現(xiàn)，學者開始對二甲雙胍對肥胖男性的激素譜及精液參數的療效進行研究。

Ozata等對接受為期3個月的低熱量飲食（1200～1400kcal/日）及二甲雙胍治療（850mg,一日二次）的2型糖尿病/無2型糖尿病肥胖男性的激素譜進行了研究,結果示,經3個月的干預后，肥胖男性總睪酮及游離睪酮水平均升高,而肥胖2型糖尿病患者接受干預后僅出現(xiàn)總睪酮水平升高，游離睪酮水平未見顯著變化。肥胖非糖尿病患者經干預后游離睪酮水平升高的可能解釋為SHBG增高所致。

在另一篇較新文章中,Casulari發(fā)現(xiàn)經為期4個月的二甲雙胍治療后（850mg,一日二次）,性腺功能正常/性腺功能減退的代謝綜合征男性患者的血清總睪酮水平及游離睪酮水平均升高。

上述兩項研究均無精液參數的相關報道。Morgante等對二甲雙胍（850mg,一日三次,療程6個月）治療對45名超重及肥胖的代謝綜合征男性患者的影響進行了研究,結果顯示二甲雙胍治療可顯著升高總睪酮及游離睪酮水平、降低雌二醇水平、增加精子濃度、移動性及改善精子形態(tài)異常，盡管未對實驗者BMI及腰圍產生影響。尚需有關二甲雙胍對于男性不育的影響的更多相關研究。此類研究說明胰島素在肥胖患者生殖能力降低的病理生理過程中具重要影響，提示其可能成為未來的新型治療手段之一。