趙 剛，吳劍涓

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060)

趨化因子(chemokines，chemoattractantcytokines)是一類(lèi)由免疫或非免疫細(xì)胞分泌的結(jié)構(gòu)相似的小分子蛋白，具有多種生物活性，能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)(指細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向運(yùn)動(dòng))，其分子量為8～12 ku，到目前人類(lèi)共發(fā)現(xiàn)44種趨化因子。趨化因子受體(chemokine receptor)是一類(lèi)能與趨化因子相結(jié)合，表達(dá)于不同類(lèi)型細(xì)胞上，具有七個(gè)跨膜區(qū)域結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，屬于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)超家族，相對(duì)分子量約為40 ku，目前人類(lèi)發(fā)現(xiàn)22個(gè)趨化因子受體。近年來(lái)，趨化因子及其受體的研究越來(lái)越受到重視，已經(jīng)證明在炎癥、腫瘤、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)和艾滋病(AIDS)等疾病中均有趨化因子及其受體的參與，利用趨化因子受體拮抗劑與天然配體封閉趨化因子受體，成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。特別是近年來(lái)，以同源或異源寡聚體和變構(gòu)體為靶點(diǎn)的藥物研究得到重視［1，2］。本文將對(duì)趨化因子受體拮抗劑的研究進(jìn)展進(jìn)行扼要綜述。

1 趨化因子和趨化因子受體

1.1 趨化因子及分類(lèi) 趨化因子為70～120個(gè)氨基酸組成的分泌型蛋白質(zhì)，其結(jié)構(gòu)在氨基酸序列上具有4個(gè)保守的半胱氨酸(cysteine，C)，根據(jù)趨化因子一級(jí)結(jié)構(gòu)中靠近氨基酸(N端)的前2個(gè)C間是否插入其他氨基酸，可以將其分為四大類(lèi):①CXC趨化因子(α趨化因子，插入1個(gè)氨基酸殘基);②CC趨化因子(β趨化因子，未插入其他氨基酸殘基);③C趨化因子(γ－趨化因子，N端只有1個(gè)C);④CX3C趨化因子(δ－趨化因子，插入3個(gè)其他氨基酸殘基)。迄今發(fā)現(xiàn)的CC趨化因子為CCL1～28，CXC趨化因子為CXCL1～16，CX3C趨化因子目前只有CX3CL1一個(gè)成員，C趨化因子有XCL1和XCL2兩個(gè)成員［3］。

1.2 趨化因子受體及分類(lèi) 趨化因子通過(guò)與相應(yīng)的受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。根據(jù)結(jié)合配體的不同，趨化因子受體可分為四類(lèi):①CXC趨化因子受體(CXCR);②CC趨化因子受體(CCR);③CX3C趨化因子受體(CX3CR);④XC趨化因子受體(XCR)。趨化因子與受體結(jié)合，具有不同的特異性。根據(jù)結(jié)合配體的特異性不同，趨化因子受體可分為三類(lèi):①特異性趨化因子受體，一種受體只能結(jié)合一種配體，例如CXCR4僅能與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF－1)即CXCL12結(jié)合并且與劑量呈正相關(guān)［4］;②共享性趨化因子受體，一種受體能結(jié)合CC趨化因子家族或CXC家族中多個(gè)成員，但不能結(jié)合跨家族的趨化因子，大多數(shù)的趨化因子受體屬于此類(lèi);③雜合性趨化因子受體，即既能與CC家族趨化因子結(jié)合，也能與CXC家族趨化因子結(jié)合，DARC(Duffy血型抗原，紅細(xì)胞趨化因子受體)是此家族的唯一成員，DARC與人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)感染相關(guān)的趨化因子受體包括CXCR4和CCR5。

1.3 趨化因子的信號(hào)傳導(dǎo) 絕大多數(shù)趨化因子能夠激活G蛋白敏感的磷脂酶C，導(dǎo)致3，4，5－三磷酸激醇的產(chǎn)生和胞內(nèi)Ca2+水平的升高。然而在某些細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)中，并檢測(cè)不到Ca2+水平的升高，這提示可能有其他生化改變?cè)谮吇^(guò)程中起更為重要的作用。趨化因子與受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以白介素－8(IL－8)/CXCL8的研究最為深入，IL－8/CXCL8受體的α亞單位為百日咳毒素敏感的GαI［5］。當(dāng)外環(huán)境中不存在IL－8時(shí)，G蛋白的三個(gè)亞單位呈聚合狀態(tài)，α亞單位與GDP結(jié)合;當(dāng)IL－8與受體結(jié)合時(shí)，GTP取代GDP，與α亞單位結(jié)合，同時(shí)形成游離的βγ二聚體，βγ二聚體活化兩條主要信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的酶為磷脂酶 Cβ2、β3(phospholipase Cβ2 andβ3，PLCβ2 and 3)和肌醇磷脂－3激酶(phosphatidylinositol－3－OH kinases，PI－3K)。PLC活化后，水解細(xì)胞膜上磷酸肌醇酯，產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)，IP3促使胞內(nèi)儲(chǔ)存鈣的釋放，引起胞內(nèi)Ca2+濃度的快速升高，進(jìn)而激活磷脂酶D等Ca2+－Ca調(diào)節(jié)蛋白激酶，DAG可激活蛋白激酶C(PKC)。PI－3K活化后，快速產(chǎn)生大量的3，4，5三磷酸激醇，活化蛋白激酶B(proteinkinaseB，PKB)。近來(lái)研究表明:βγ亞單位二聚體還能導(dǎo)致MAP激酶的活化，具體機(jī)制尚在研究之中;而α亞單位的作用不僅是通過(guò)與GTP或GDP的結(jié)合調(diào)控βγ亞單位二聚體而發(fā)揮間接作用，還能通過(guò)活化酪氨酸激酶而發(fā)揮作用。當(dāng)GTP水解后，GαGDP與βγ二聚體重新結(jié)合，結(jié)束信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程［6］。

2 趨化因子受體拮抗劑

趨化因子拮抗劑可封閉趨化因子和趨化因子受體的結(jié)合，對(duì)炎癥、腫瘤、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)、AIDS等疾病具有治療作用。有統(tǒng)計(jì)表明，約30%的小分子藥物是以G蛋白偶聯(lián)受體為靶向的［7］。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的趨化因子受體拮抗劑有45種，見(jiàn)表1。

2.1 CCR1拮抗劑 從2000年第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CCR1拮抗劑BX471開(kāi)始，到目前共有8個(gè)，但只有ChemoCentryx公司開(kāi)發(fā)的CCX354化合物還在進(jìn)行以治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為目的Ⅱ期臨床試驗(yàn)［8］，其余化合物的臨床試驗(yàn)已經(jīng)宣告失敗，CCX354可阻斷患者關(guān)節(jié)腔滑液中CCR1，減少炎性反應(yīng)，防止關(guān)節(jié)損害，抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)關(guān)節(jié)?，F(xiàn)已開(kāi)發(fā)的CCR1拮抗劑多以治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和多發(fā)性硬化癥(MS)為主。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明對(duì)上述疾病有一定效果，但臨床試驗(yàn)還不是很滿意。

2.2 CCR2拮抗劑 到現(xiàn)在已經(jīng)有9個(gè)化合物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，其中有5個(gè)化合物臨床試驗(yàn)宣告失敗，有4個(gè)化合物還在進(jìn)行中。①M(fèi)LN1202是Millennium公司開(kāi)發(fā)，該公司長(zhǎng)期致力于趨化因子受體拮抗劑的研發(fā)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出多個(gè)拮抗劑，目前MLN1202化合物用于RA和MS治療。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲和安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，觀察到MLN1202顯著降低C反應(yīng)蛋白水平，其結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組，并且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，現(xiàn)已在美國(guó)展開(kāi)多個(gè)臨床中心試驗(yàn)［9］。②CCX140是ChemoCentrys公司開(kāi)發(fā)，在嚙齒動(dòng)物模型試驗(yàn)中顯示出其具有降低血糖作用，在以治療Ⅱ型糖尿病為目的的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，結(jié)果顯示治療組與安慰劑組有顯著差別，可使空腹血糖下降、糖化血紅蛋白降低，并且患者耐受性良好，安全性高，目前還在繼續(xù)開(kāi)展更多的臨床試驗(yàn)［10］。③CCX872同為ChemoCentrys公司開(kāi)發(fā)，該公司宣布此化合物進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，用于治療糖尿病腎病(DN)，患者耐受性良好，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。④BMS－741672為百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)，可降低糖化血紅蛋白，用于治療Ⅱ型糖尿?。?1］，目前還在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。目前研究表明，CCR2拮抗劑可能在治療糖尿病領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng)出新的治療方法。

2.3 CCR3拮抗劑 目前開(kāi)發(fā)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的CCR3拮抗劑共有6個(gè)，但有4個(gè)已經(jīng)停止臨床試驗(yàn)，還在進(jìn)行的有:①ASM8由法瑪西亞公司研發(fā)，可以抑制過(guò)敏性炎性物質(zhì)釋放，抑制β鏈的白介素－3、白介素－5和單核細(xì)胞，臨床試驗(yàn)表明，其用于治療輕度哮喘安全有效，患者耐受性良好［12］;②BMS－639623由百時(shí)美施貴寶公司在杜邦公司開(kāi)發(fā)的化合物DPC168基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造而研發(fā)的新化合物。其可以減少肺部嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，減少過(guò)敏原，穩(wěn)定肺組織肥大細(xì)胞膜，抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放，并減少CYD2D6代謝酶的滅活作用，改善藥動(dòng)學(xué)特征［13］，用于治療哮喘疾病，現(xiàn)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。從開(kāi)發(fā)結(jié)果分析，CCR3拮抗劑在哮喘疾病治療領(lǐng)域應(yīng)用較多，為哮喘疾病開(kāi)創(chuàng)了新的治療途徑。

表1 進(jìn)入臨床試驗(yàn)的趨化因子受體拮抗劑

2.4 CCR4拮抗劑 基礎(chǔ)研究表明CCR4不僅引起過(guò)敏性炎癥反應(yīng)，還引起人類(lèi)T淋巴細(xì)胞Ⅰ型病毒感染［14］，目前對(duì)CCR4拮抗劑的研究較少，現(xiàn)只有2個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)化合物。①KW－0761單克隆抗體，由Amgen公司研發(fā)，通過(guò)選擇性結(jié)合CCR4，抑制CCR4參與的信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻斷趨化因子介入的細(xì)胞轉(zhuǎn)移、T細(xì)胞增殖和血管形成。此外該化合物可誘導(dǎo)抗體對(duì)CCR4產(chǎn)生依賴細(xì)胞毒作用，用于治療復(fù)發(fā)CCR4陽(yáng)性成人T細(xì)胞白血病淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤，目前Ⅱ期臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中［15］。②GSK2239633是葛蘭素史克公司研發(fā)，已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，用于治療過(guò)敏性哮喘研究，相關(guān)的臨床試驗(yàn)還在繼續(xù)進(jìn)行［16］。

2.5 CCR5拮抗劑 雖然CCR5被認(rèn)為是自身免疫性疾病的源頭，例如RA和MS等，但近來(lái)研究表明CCR5協(xié)同參與HIV感染，導(dǎo)致HIV侵入宿主細(xì)胞，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞嗜性的病毒株利用CCR5侵染細(xì)胞，因此目前所研發(fā)CCR5拮抗劑都用于HIV治療。馬拉諾維(Maraviroc)由輝瑞公司研發(fā)，是具有高度選擇性CCR5拮抗劑，抗HIV活性強(qiáng)，對(duì)HIV病毒各個(gè)亞型都有活性，但對(duì)G亞型活性低。臨床試驗(yàn)表明，本藥口服生物利用度高，半衰期為17 h，不呈劑量依賴，對(duì)CCR5嗜性HIV潛伏期患者給予單一短期治療后，患者體內(nèi)病毒載荷量明顯降低，患者耐受性好，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，停藥10 d后，病毒載荷量仍受到抑制，只需5～7 d服藥一次，無(wú)須頻繁用藥。臨床試驗(yàn)顯示，該藥具有較好的有效性和安全性［17］，并于2007年通過(guò)美國(guó)FDA審批，成為第一個(gè)上市抗 AIDS的 CCR5拮抗劑藥品［18］。

目前還在繼續(xù)試驗(yàn)的CCR5拮抗劑有:①Pro140是Progenies公司研發(fā)，用于治療HIV感染患者，單次靜脈給藥后可使病毒活性降低100倍，并且能維持10 d，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，患者耐受性良好［19］。進(jìn)一步研究顯示，Pro140采取皮下注射也可產(chǎn)生與靜脈給藥類(lèi)似相同治療作用，而皮下給藥方式更方便病人自我治療。②Cenicriviroc(TAK－652)武田公司研發(fā)，選用高溫超導(dǎo)方式并通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾獲得活性強(qiáng)、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、口服生物利用度較高的化合物TAK－652，可以阻斷 CCL3與 CCR5結(jié)合，同時(shí)也能阻斷 CCL2與CCR2結(jié)合，對(duì)分離的HIV毒株活性強(qiáng)，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)［20］。③SB－728為Sangamo公司研發(fā)一種新型CCR5拮抗劑，通過(guò)修改CCR5基因編碼，使趨化因子受體失去正常功能，可阻斷HIV傳播，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)［21］。④HGS004是HGS公司研發(fā)人類(lèi)IgG4單克隆抗體，對(duì)CCL3、CCL4和CCL5三個(gè)配體都有高度選擇性，對(duì)HIV病毒有強(qiáng)大抑制作用，Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示該化合物是安全的，患者耐受良好［22］。

2.6 CCR9拮抗劑 研究發(fā)現(xiàn)在胸腺細(xì)胞、小腸淋巴細(xì)胞和上皮淋巴細(xì)胞存在CCR9，能與CCL25結(jié)合，表現(xiàn)在克羅恩病患者外周血液中T淋巴細(xì)胞顯著增加CCR9/CCL25的表達(dá)［23］。Chemocentryx公司經(jīng)長(zhǎng)期研究開(kāi)發(fā)出的化合物CCX282(Vercirnon)，可抑制細(xì)胞中趨化因子CCL25與受體CCR9結(jié)合，阻止炎性細(xì)胞轉(zhuǎn)移消化道過(guò)程中CCR9功能，阻斷CCR9傳遞信號(hào)，消除存在腸道的炎性細(xì)胞。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該藥對(duì)于回腸克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型有效，在為期4周中重度克羅恩?、蚱谂R床試驗(yàn)中顯示，每日1次給藥0.25 g，患者耐受性良好，在多個(gè)療效終點(diǎn)均優(yōu)于對(duì)照組［24］，目前已獲準(zhǔn)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

2.7 CXCR1/CXCR2拮抗劑 人們?cè)谘芯坎悸宸視r(shí)發(fā)現(xiàn)其具有較強(qiáng)的CXCL8抑制作用，從而使研究人員開(kāi)發(fā)出新的化合物Repertaxin。該化合物具有抑制趨化因子CXCL8作用，但不是通過(guò)與趨化因子結(jié)合而發(fā)揮作用，機(jī)制尚不清楚。目前在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，用于器官移植后缺血再灌注［25］。另有報(bào)道，該化合物還可以治療乳腺癌，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，近期將在中晚期乳腺癌患者中展開(kāi)臨床試驗(yàn)［26］。

Schering－Plough公司研發(fā)的新化合物 SCH－527123根據(jù)構(gòu)效關(guān)系分析為CXCR1/CXCR2雙重拮抗劑［27］，可抑制中性粒細(xì)胞和過(guò)氧化酶釋放 CXCL1和CXCL8，而在其他不匹配的受體間無(wú)此作用;可逆性結(jié)合CXCR1和CXCR2，并具有飽和性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示可以阻塞肺中性粒細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞增生，在臭氧刺激氣道的健康受試者試驗(yàn)中，顯示可降低痰液中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低白介素8和過(guò)氧化酶，受試者耐受性良好，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［28］。

2.8 CXCR2拮抗劑 葛蘭素史克公司在早期研發(fā)可選擇性阻斷CXCL8的化合物SB225002基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，用鹵素氟和氯取代溴，并引入磺?；鶊F(tuán)而合成新的化合物SB656933，該化合物抑制CXCR2作用強(qiáng)，對(duì)CXCR1作用弱，可抑制中性粒細(xì)胞CD11b上調(diào)節(jié)和形狀變化，在使用臭氧所致氣管炎的健康志愿受試者的試驗(yàn)中顯示，可選擇性抑制CXCR2，減少炎癥反應(yīng)，2～100 mg劑量范圍內(nèi)患者耐受性良好，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，呈現(xiàn)劑量依賴性減少氣道炎癥反應(yīng)［29］，目前還在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

2.9 CXCR3拮抗劑 目前CXCR3拮抗劑研究較少，只有Amgen公司研發(fā)的AMG487進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于自身免疫性疾病銀屑病治療［30］，但結(jié)果顯示與安慰劑相比沒(méi)有任何區(qū)別，由于沒(méi)有觀察到療效而終止該化合物開(kāi)發(fā)。

2.10 CXCR4拮抗劑 在大多數(shù)白細(xì)胞亞群中，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞均存在CXCR4，與CXCL12(SDF－1)結(jié)合產(chǎn)生表達(dá)。值得注意是CXCR4是嗜T性HIV病毒入侵宿主細(xì)胞必需之物。但是先前的研究顯示，單純用于AIDS治療時(shí)該藥毒副作用較大，并且口服生物利用度差，目前已停止此方面的研究。而更多的研究顯示此類(lèi)拮抗劑主要用于腫瘤化療和抗排斥反應(yīng)方面，現(xiàn)已經(jīng)有1個(gè)化合物成為注冊(cè)藥品正式上市，還有多個(gè)化合物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。①Plerixafor(商品名Mozobil)Genzyme公司研發(fā)第一個(gè)CXCR4拮抗劑［31］，通過(guò)抑制CXCR4可迅速動(dòng)員骨髓中干細(xì)胞從骨髓分化出來(lái)，增加血液循環(huán)數(shù)量，改善非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者體內(nèi)的白細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)可以消除骨髓中癌細(xì)胞(這些細(xì)胞是多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)主要因素)，因而可以有效治療此種癌癥。目前該化合物完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)［32］，并在2008年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)該化合物為注冊(cè)藥品，用于非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤(MM)治療。②TG－054(Burixafor)TaiGen公司研發(fā)，未公開(kāi)化學(xué)結(jié)構(gòu)，研究顯示對(duì)CXCR4作用強(qiáng)，Ⅰ期臨床試驗(yàn)顯示單劑量給予本品可增加移植患者血液中干細(xì)胞數(shù)量，并且還與Mozobil作對(duì)比試驗(yàn)，開(kāi)展了單一療法臨床研究，目前此化合物正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)用于治療MM和NHL。③POL6326是Polyphor公司研發(fā)，持有被稱為蛋白質(zhì)抗原類(lèi)似物專利技術(shù)，具有CXCR4拮抗作用［33］。本品已經(jīng)在英國(guó)完成74例健康受試者Ⅰ期臨床試驗(yàn)，顯示具有良好耐受性和安全性，目前正在MM患者化療后并進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植者中展開(kāi)Ⅱ期臨床試驗(yàn)。④還有2個(gè)化合物正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，MDX－1338(Medarex公司)和 BKT140(Biokine公司)，具有CXCR4拮抗作用，用于治療MM研究。

3 趨化因子受體拮抗劑的發(fā)展方向

3.1 以變構(gòu)體為靶點(diǎn)的拮抗劑 最近的研究表明，趨化因子拮抗劑實(shí)際使用未達(dá)到預(yù)期效果，可能與趨化因子受體存在變構(gòu)體或立體異構(gòu)體有關(guān)。研究提示趨化因子與受體的結(jié)合至少涉及到兩個(gè)“位點(diǎn)”。第一步，受體細(xì)胞外環(huán)的N末端與趨化因子核心球形區(qū)域的相互作用;第二步，是趨化因子N末端信號(hào)區(qū)與受體的跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)環(huán)的相互作用。研究提示［34］，Plerixafor可以阻斷CXCL12的N末端與CXCR4受體的相互作用，而不能阻斷兩者作用的“第一步”。更多的研究證實(shí)拮抗劑可與胞漿內(nèi)袋狀結(jié)構(gòu)相結(jié)合。

3.2 以同源或異源寡聚體為靶體的拮抗劑 當(dāng)前的共識(shí)是，趨化因子受體通常形成同源或異源寡聚體。在考慮該因素后，設(shè)計(jì)趨化因子受體拮抗劑就會(huì)變得更加復(fù)雜，相關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制包括配體介導(dǎo)的跨膜抑制和跨膜活化、受體去敏感化和受體內(nèi)化等，如CXCR4/CXCR7異源二聚體與多種腫瘤相關(guān)，但對(duì)該異源二聚體的了解比對(duì)任何一個(gè)單體的了解要少得多。通過(guò)使用Plerixafor特異性阻斷CXCR4受體發(fā)現(xiàn)，CXCR7可以調(diào)節(jié)CXCR4的功能［35］。另有研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞表達(dá)CCR2、CCR5和CXCR4的同源和異源二聚體，使用特異性拮抗劑Plerixafor后，在表達(dá)全部三種受體的細(xì)胞中，趨化因子結(jié)合其他受體的能力受到抑制［32，36］。

總之，趨化因子受體拮抗劑在治療炎性反應(yīng)和自身性免疫性疾病方面仍不失為一個(gè)有效的方法。盡管有一些臨床試驗(yàn)失敗，但仍然要保持謹(jǐn)慎樂(lè)觀的態(tài)度，當(dāng)有能力更清楚地了解疾病的生理病理過(guò)程，進(jìn)行更多的動(dòng)物試驗(yàn)后，就有可能設(shè)計(jì)出更有效的趨化因子受體拮抗劑，為治療炎癥、腫瘤、自身免疫病、變態(tài)反應(yīng)和AIDS等疾病提供有效治療藥物。

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