楊 華 王全懂

（連云港市第一人民醫(yī)院 老年醫(yī)學科，連云港 222002）

炎性反應成為動脈粥樣硬化形成的主要機制之一，超敏C反應蛋白（High－sensitivity C－reactive protein，Hs－CRP）為炎性反應的重要標志物，缺血性腦血管事件多源于頸動脈粥樣硬化斑塊破損，薄纖維帽是易損斑塊的特征之一，而細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）降解增加，是導致纖維帽變薄內(nèi)在原因?；|(zhì)金屬蛋白酶－9（Matrix metallopro－teinase－9，MMP9）在降解細胞外基質(zhì)方面起關(guān)鍵作用，而MMP－9表達主要受基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制 劑（Tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP－1）的調(diào)節(jié)。本研究抽取患者外周血，利用ELISA 試驗檢測血清MMP9、TIMP－1、Hs－CRP 的含量；利用彩色多普勒血流顯像檢查手段檢測頸動脈粥樣斑塊厚度及及斑塊聲像特性，探討MMP9、TIMP－1、Hs－CRP表達水平與頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 病人選擇

入住我科的住院患者，臨床表現(xiàn)、頸動脈血管超聲、經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）及相關(guān)檢查證實存在頸動脈粥樣硬化患者90例。其中男50，女40，年齡：75歲～90歲，中位年齡：男性81.8歲，女性80.7歲。

1.2 頸動脈粥樣硬化的檢測

利用頸動脈超聲檢測方法檢測雙側(cè)頸總動脈、頸總動脈分叉處、頸內(nèi)動脈測量并記錄頸內(nèi)動脈內(nèi)膜中層厚度（IMT）、IMT＞1.2mm 定義為斑塊。根據(jù)斑塊的回聲特性將病例分為內(nèi)膜毛糙組；穩(wěn)定斑塊（回聲強度與外膜組織相似或超過外膜組織）和易損斑塊組（斑塊回聲低于外膜組織回聲）。

1.3 血清指標測定每位受試者均于清晨空腹抽取靜脈血，嚴格按照試劑盒說明操作，采用夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試驗檢測血清基質(zhì)金屬蛋白9（MMP－9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑－1（TIMP－1）、超敏C反應蛋白（hs－CRP）等指標，試劑盒由武漢博士德生物技術(shù)公司出品。

1.4 相關(guān)性分析

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差表示；組間比較采用單因素方差分析；P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 頸動脈超聲結(jié)果

頸動脈血管超聲顯示：頸動脈存在動脈粥樣硬化斑塊者90例，其中內(nèi)膜毛糙組28例、穩(wěn)定斑塊32例、易損斑塊30例（見圖1）。

圖1 頸動脈超聲結(jié)果

2.2 一般臨床資料組間

三組間年齡、收縮壓、舒張壓、血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；三組間膽固醇比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）（見表1）。

表1 一般資料的比較（）

表1 一般資料的比較（）

2.3 血清各MM P－9TIMP－1，Hs－CRP表達

易損斑塊組血清MMP9、Hs－CRP 表達顯著高于穩(wěn)定斑塊組及無斑塊組（P＜0.05），穩(wěn)定斑塊組及無斑塊組無顯著差異（P＞0.05）；損 斑 塊 組TIMP－1表達顯著低于穩(wěn)定斑塊組易及內(nèi)膜毛糙組（P＜0.05），易損斑塊組及內(nèi)膜毛糙組兩組無顯著差異（P＞0.05）（見表2）。

表2 三組病例血漿MM P－9TIMP－1，Hs－CRP比較（）

表2 三組病例血漿MM P－9TIMP－1，Hs－CRP比較（）

3 討論

腦血管事件多源于頸動脈粥樣硬化斑塊破損，頸動脈粥樣硬化是一個動態(tài)過程，往往從脂紋開始，逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊，動脈粥樣硬化進展表現(xiàn)為穩(wěn)定期與不穩(wěn)定期交替過程，使頸動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)學呈現(xiàn)多樣性，因此臨床上對頸動脈斑塊形態(tài)學易損性的評估可在急性腦血管事件發(fā)生前早期識別易損斑塊，并給予有效干預。

近年來研究證實，炎癥在動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展過程及動脈硬化斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展上起著極為重要的作用［1］。hs－CRP 為公認的炎癥反應的生物學標志物，而且是參與動脈粥樣硬化形成的重要炎性因子［2］；其可通過經(jīng)典的激活補體系統(tǒng)產(chǎn)生大量的末蛋白及復合物誘導內(nèi)皮功能損傷，從而損傷血管。斑塊內(nèi)炎癥反應和免疫反應增強使斑塊的纖維帽變薄，斑塊易損。本研究顯示易損斑塊組血清hs－CRP水平明顯高于穩(wěn)定斑塊組及無斑塊組，提示易損斑塊存在活躍的炎性反應，進一步證實炎癥與頸動脈斑塊不穩(wěn)定之間的關(guān)聯(lián)性，作為不穩(wěn)定斑塊的密切相關(guān)的炎性標志物hs－CRP水平增高可以預示急性腦血管事件發(fā)生的危險性增加。

斑塊核心的大小、成分和纖維帽的厚度是決定斑塊穩(wěn)定性的重要因素。薄纖維帽是易損斑塊的特征之一，研究證實纖維帽厚度＜0.7 mm 者易于破裂［3］，而ECM 合成減少和降解增加，是導致纖維帽變薄內(nèi)在原因。MMPs是降解細胞外基質(zhì)（ECM）的重要酶類，，對ECM 的降解是動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的重要因素?；|(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP9），由中性粒細胞、單核巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞等多種細胞合成，MMP9在降解細胞外基質(zhì)及增加斑塊破裂方面起關(guān)鍵作用［4］。Loftus等［5］分析斑塊內(nèi)MMPs表達水平對臨床和經(jīng)顱多普勒超聲微栓子檢測結(jié)果的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)MMP9水平越高，微栓子檢測的陽性率越大。此外又對75例行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)患者切取的粥樣斑塊進行研究發(fā)現(xiàn)，曾有過栓塞或組織學證明易損性斑塊的患者動脈斑塊中MMP9明顯升高［6］。多項研究均表明，MMP9表達水平和頸動脈斑塊的易損性密切相關(guān)［78］，本研究顯示易損斑塊組血清MMP－9水平明顯高于相對不穩(wěn)定組P＜0.05，相對穩(wěn)定組MMP－9 水平明顯高于穩(wěn)定組及無斑塊組，這提示MMP－9 參與了動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)學不穩(wěn)定性的轉(zhuǎn)化過程，測定血清MMP－9水平可作為評價頸動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性的有力依據(jù)。

MMP－9表達主要受TIMP－1和基因表達的調(diào)節(jié)。TIMP－1是MMP 的天然抑制物，具有N 端和C端兩個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，其中C端結(jié)構(gòu)域由65個氨基酸殘基組成，與MMP 結(jié)合形成TIMP－MMP 復合物，阻斷MMP 與底物結(jié)合，抑制ECM 降解。TIMP主要從兩個方面抑制MMP 的激活：一是在酶原活化階段，TIMP與MMP形成穩(wěn)定的復合體，阻礙MMP的酶原自我激活；二是在活化的MMP階段，TIMP可直接與活化的MMP 形成緊密的復合體，抑制其活性［9］。測定血漿TIMP－1水平可作為評價頸動脈粥樣斑塊的另一個可靠指標。

頸動脈斑塊形態(tài)學穩(wěn)定性與多種因素有關(guān)，那么從多角度聯(lián)合評估頸動脈斑塊的形態(tài)學易損性。血清MMP一9、hs－CRP、MCP－1水平與頸動脈斑塊易損性相關(guān)，其檢測簡便易行檢測血清水平并結(jié)合頸動脈斑塊的超聲影像學改變，對于臨床上及早發(fā)現(xiàn)易損斑塊，及時采取干預措施進而降低缺血性腦卒中危險性可能會有一定的幫助。

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