中國藥品認證

□ 策劃：高軍 紀玉英 侯玉嶺

采寫：侯玉嶺 陳廣晶 趙一帆 王婷婷 席春慧 韓堯 丁玲

編者按：

隨著2010版GMP的正式實施，新一輪GMP認證已漸入高潮?；仡櫄v史可以看出，我國的藥品認證包括GMP、GSP、GAP、GCP、GLP等等都是伴隨著改革開放而不斷發(fā)展起來的?？梢哉f，是改革開放哺育了我國的藥品認證。28年前，以GMP認證為始的藥品認證開始出現(xiàn)，從那時起，我國的藥品生產(chǎn)告別“石與火”的年代，開始駛上了現(xiàn)代化的生產(chǎn)制造之路。也正是得益于改革開放和藥品認證檢查員、藥品生產(chǎn)人員的努力，我國的藥品生產(chǎn)水平、藥品質(zhì)量有了天翻地覆的改變?，F(xiàn)在，我國生產(chǎn)的藥品大部分品種的質(zhì)量水平已接近或達到國際先進水平。當(dāng)前，正值新版GMP認證進入關(guān)鍵時刻之際，本刊特采寫了“中國藥品認證”專稿，希冀與讀者共同回顧我國的藥品認證之路。

當(dāng)前，全國所有制藥企業(yè)都在盯著新版GMP的認證進展，盤算著今年年底將有多少家生產(chǎn)企業(yè)會因為不能通過新版GMP認證而退出無菌制劑生產(chǎn)，能否通過GMP認證再一次成為決定制藥企業(yè)生死存亡的門檻。

其實，GMP認證只是藥品認證的一種。藥品認證是指國家藥品監(jiān)督管理部門對藥品研發(fā)和生產(chǎn)、經(jīng)營單位是否符合相應(yīng)的質(zhì)量管理規(guī)范進行的檢查和評價，并為符合相應(yīng)管理規(guī)范要求的單位頒發(fā)相應(yīng)證書。除了藥品GMP認證，還有GLP認證、GCP認證、GSP認證和GAP認證。

我國的藥品認證是隨著各種藥品質(zhì)量管理規(guī)范的引進和建立發(fā)展起來的。要想了解藥品認證的起源和發(fā)展，就需了解我國的GMP和GLP、GCP、GSP、GAP是如何引進和建立的。

藥品GMP認證的引進和發(fā)展

GMP是《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Manufacturing Practice）的簡稱，是國家對藥品生產(chǎn)的規(guī)范性要求。國家實施藥品GMP認證，就是為了強化對藥品生產(chǎn)全過程的監(jiān)督，以促使藥品生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合注冊批準、質(zhì)量標準或規(guī)定要求的藥品。

從1963年美國誕生世界第一部藥品GMP、1969年世界衛(wèi)生組織（WHO）建議各成員國實行藥品GMP制度至今，藥品GMP早已成為國際通行、行之有效的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理模式。我國的藥品GMP是從國外引進的，已經(jīng)經(jīng)歷了幾十年的發(fā)展、完善、提升過程。

1、藥品GMP理念的引入與發(fā)展

我國在計劃經(jīng)濟年代制藥工業(yè)并不發(fā)達，藥品生產(chǎn)遠遠不能滿足臨床使用需要。那時全國的藥廠數(shù)量不多，規(guī)模也小，因此許多醫(yī)院都建立起了自己的制劑室，根據(jù)本院臨床需要生產(chǎn)各種制劑，較大的醫(yī)院還都自行生產(chǎn)大容量注射液。藥廠和醫(yī)院制劑室控制藥品質(zhì)量的唯一方法，就是按照藥品標準對已經(jīng)下線的產(chǎn)品進行檢驗，當(dāng)然也就談不上對藥品生產(chǎn)過程的控制。

1978年后的改革開放使我國的生產(chǎn)力得到解放，制藥工業(yè)蓬勃發(fā)展，全國的藥品供應(yīng)逐步由短缺到基本平衡再到供大于求，群眾和臨床醫(yī)生在藥品使用上有了越來越多的選擇。制藥工業(yè)的迅速發(fā)展催生了管理理念的變化，藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥政部門和醫(yī)藥行業(yè)管理部門開始把目光投向世界。1978年7月30日，國務(wù)院批轉(zhuǎn)了衛(wèi)生部關(guān)于頒布《藥政管理條例》(試行)的報告，我國的藥品監(jiān)督管理第一次有了法規(guī)。1981年5月22日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于加強醫(yī)藥管理的決定》，提出了必須確保醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量的要求。1982年5月20日，衛(wèi)生部頒發(fā)了《關(guān)于加強生物制品和血液制品管理的規(guī)定(試行)》，同年6月又發(fā)布了《開展整頓生物制品和血液制品的實施辦法》，頒布了《生物制品規(guī)程》，強調(diào)生物制品生產(chǎn)必須堅持質(zhì)量第一的方針。鑒于生物制品難以通過最終產(chǎn)品檢測控制質(zhì)量，《生物制品規(guī)程》使我國的生物制品生產(chǎn)最早開始實行從源頭把關(guān)和全過程質(zhì)量控制，這也是我國藥品GMP的最早雛形。

加強藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的迫切需求，也促使廣大制藥企業(yè)開始自發(fā)地學(xué)習(xí)國際藥品生產(chǎn)管理領(lǐng)域逐漸流行的藥品GMP，借鑒發(fā)達國家管理經(jīng)驗漸成風(fēng)氣。1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司在總結(jié)國內(nèi)企業(yè)學(xué)習(xí)GMP初步經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，制訂出了我國醫(yī)藥工業(yè)系統(tǒng)的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行)》。1985年，我國第一部《藥品管理法》明確提出“藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按照國務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，制定和執(zhí)行保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度和衛(wèi)生要求”。這是我國第一次從法律高度提出了GMP理念，也明確了實施GMP的宗旨是保證藥品質(zhì)量。此后，根據(jù)《藥品管理法》的要求，衛(wèi)生部藥政管理部門通過依法核發(fā)《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》，第一次在全國范圍開展了藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查驗收工作。各地按照《藥品管理法》有關(guān)條款和GMP框架制定了符合國情的驗收標準。1985年，原國家醫(yī)藥管理局制訂了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》，中國醫(yī)藥工業(yè)公司配合編寫了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南(1985年版)》。

2、藥品GMP的自愿認證階段

1988年，衛(wèi)生部依據(jù)《藥品管理法》頒布了我國首部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）。但是由于當(dāng)時我國大多數(shù)制藥企業(yè)的設(shè)備水平、管理水平還比較低，藥品市場競爭也并不激烈，因而制藥企業(yè)主動實施GMP的原動力和外界壓力并不足。1992年，參照世界衛(wèi)生組織、歐盟和其他國家頒布的GMP，衛(wèi)生部頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992年修訂），首次提出《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量的基本準則，對具備條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）進行藥品GMP認證。還規(guī)定從1993年3月1日起，新建、改建和擴建的藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間），必須按《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992年修訂）的要求設(shè)計、建筑、安裝、調(diào)試并進行認證。

1994年，由衛(wèi)生部牽頭，會同原國家醫(yī)藥管理局和原商業(yè)部，成立了中國藥品認證委員會。1994年11月，中央機構(gòu)編制委員會批準成立衛(wèi)生部藥品認證管理中心，作為中國藥品認證委員會秘書處的辦事機構(gòu)，承擔(dān)藥品GMP認證工作。1995年7月11日，衛(wèi)生部發(fā)出通知，從1995年10月1日開始受理藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）和藥品品種的GMP認證申請，我國的藥品GMP認證從此正式拉開帷幕。

在1995年到1998年期間,衛(wèi)生部藥品認證管理中心對已開辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）和藥品品種實行藥品GMP認證，認證證書有效期為5年，對新開辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)實行準認證，認證證書有效期為1年。截至1998年8月國家藥品監(jiān)督管理局成立，全國共有89家藥品生產(chǎn)企業(yè)通過了GMP認證。雖然數(shù)量不多，但卻對廣大藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)揮了很好的示范作用。

▲藥品監(jiān)管部門組建后，立即積極推進GMP實施。圖為北京市藥監(jiān)局部署GMP認證工作

▲2004年7月未通過GMP認證的天津某制藥廠已摘下廠名標牌

3、藥品GMP進入強制實施階段

1998年，在全國首輪藥品監(jiān)管機制改革中，國務(wù)院成立了國家藥品監(jiān)督管理局，原衛(wèi)生部藥品認證管理中心的編制和職能也隨之劃轉(zhuǎn)到該局。在充分總結(jié)我國企業(yè)實施GMP經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，國家藥品監(jiān)督管理局對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992年修訂）做了較大調(diào)整，頒布了1998年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，并明確從1999年8月1日起施行。

為了盡快提高我國制藥工業(yè)的整體水平，國家藥品監(jiān)督管理局成立后，很快將藥品GMP由企業(yè)自愿實施改為強制實施，并制定了分步驟、分劑型全面監(jiān)督實施GMP的規(guī)劃，對藥品生產(chǎn)企業(yè)實施GMP采取強制認證政策。為保證這一政策順利實施，還實行了國家和省兩級GMP認證制度：對高風(fēng)險的注射劑和生物制品實行國家認證，對風(fēng)險相對較低的非無菌產(chǎn)品實行省級認證。此外，還實行藥品GMP認證管理與核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》相結(jié)合，使取得藥品GMP證書成為建立藥品生產(chǎn)企業(yè)和從事藥品生產(chǎn)的基本條件，從而實現(xiàn)了從鼓勵實施藥品GMP到強制實施藥品GMP的過渡。

我國在1998年12月就已完成對血液制品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認證。此后，在分階段強制實施藥品GMP過程中，2000年12月，完成了對粉針劑、凍干粉針劑、大容量注射劑和基因工程產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認證。2002年12月，完成了對小容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認證。2004年6月30日，實現(xiàn)了全國所有藥品制劑和原料藥均已在符合藥品GMP條件下生產(chǎn)，沒有取得《藥品GMP證書》的藥品生產(chǎn)企業(yè)在2004年7月1日全部被強制停產(chǎn)，這是我國實施藥品GMP取得的具有里程碑意義的成績。

此后，我國繼續(xù)不斷擴展藥品GMP實施范圍，并陸續(xù)基本實現(xiàn)了2006年1月1日起，所有體外生物診斷試劑在符合藥品GMP條件下生產(chǎn)，2007年1月1日起，所有醫(yī)用氣體在符合藥品GMP條件下生產(chǎn)，2008年1月1日起，所有中藥飲片在符合藥品GMP條件下生產(chǎn)。

4、藥品GMP再次升級

2010年2月12日，衛(wèi)生部正式頒布歷經(jīng)5年修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》。

2010年版GMP，是我國藥品GMP的又一次升級。與1998年版GMP相比，2010年版GMP大大提高了對軟件管理的要求：一是提高了對關(guān)鍵人員的資質(zhì)要求；二是明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系；三是細化了對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求；四是引入了質(zhì)量風(fēng)險管理理念和制度；五是正式施行質(zhì)量受權(quán)人制度。而在硬件管理方面，2010年版GMP也有新的提升：一是調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求；二是增加了對設(shè)備設(shè)施的要求。

直接負責(zé)藥品GMP修訂和監(jiān)督施行的國家食品藥品監(jiān)督管理局早在2010年2月就已明確：從2011年3月1日起，新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴建）車間應(yīng)符合新版GMP的要求；對現(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)施行GMP給予不超過5年的過渡期，依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險程度，按類別分階段達到新版GMP要求。此后不久又明確：全國的無菌制劑藥品生產(chǎn)企業(yè)，要在2013年12月31日前通過2010年版GMP認證，其他的藥品生產(chǎn)企業(yè)，要在2015年12月31日前通過2010年版GMP認證。超過時限不能通過認證的，一律停止相關(guān)藥品的生產(chǎn)。

顯然，我國實施藥品GMP已經(jīng)進入新階段，我國藥品GMP認證已經(jīng)進入新時期。

其他藥品質(zhì)量管理規(guī)范認證的引進或建立

同藥品GMP一樣，藥品GSP、GLP、GCP也是從國際引進的，而GAP，則是我國自己建立和我國獨有的。

1、藥品GSP的建立和發(fā)展

藥品GSP是《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Supplying Practice）的簡稱。是規(guī)范藥品經(jīng)營企業(yè)計劃采購、藥品運輸、藥品儲存、經(jīng)營管理、售后服務(wù)、信息采集、倉儲條件等各個環(huán)節(jié)和整個流程的管理制度，是藥品經(jīng)營企業(yè)必須遵循的質(zhì)量管理準則。

藥品GSP認證是國家對藥品經(jīng)營企業(yè)監(jiān)督檢查的一種手段，是對藥品經(jīng)營企業(yè)實施GSP情況的檢查認可過程。藥品經(jīng)營企業(yè)應(yīng)在規(guī)定的時限內(nèi)達到GSP要求，并通過GSP認證。

我國的第一部藥品GSP是1984年6月由原中國醫(yī)藥公司制定的《藥品商業(yè)質(zhì)量管理規(guī)范》。1992年3月，國家醫(yī)藥管理局在其基礎(chǔ)上經(jīng)過修訂發(fā)布了《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》。2000年4月，國家藥品監(jiān)督管理局首次發(fā)布具有強制推行要求的《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》，并從2000年7月1日起施行。此后經(jīng)過幾年的努力，在2004年6月30日前，基本完成對全國地、市級以上城市的藥品批發(fā)企業(yè)、藥品零售連鎖企業(yè)和大中型藥品零售企業(yè)的GSP認證；2004年12月31日前，基本完成了對其他藥品批發(fā)企業(yè)、藥品零售連鎖企業(yè)和縣及縣以上城市的藥品零售企業(yè)的GSP認證。

2013年2月19日，衛(wèi)生部正式發(fā)布了由國家食品藥品監(jiān)督管理局組織修訂的《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱新版GSP），并明確從2013年6月1日起施行，要求藥品經(jīng)營企業(yè)在2016年全面達到新版GSP要求，屆時達不到要求的企業(yè)將被停業(yè)。

與已經(jīng)施行了十幾年的2000年版GSP相比，新版GSP借鑒了國外藥品流通管理的先進經(jīng)驗，引入了供應(yīng)鏈管理理念，增加了計算機信息化管理、倉儲溫濕度自動檢測、藥品冷鏈管理等新的管理要求，從藥品經(jīng)營企業(yè)人員、機構(gòu)、設(shè)施設(shè)備、文件體系等質(zhì)量管理要素的各個方面，對藥品的采購、驗收、儲存、養(yǎng)護、銷售、運輸、售后管理，做出了許多新的規(guī)定。

新版GSP的施行，有望進一步提高我國藥品經(jīng)營企業(yè)的經(jīng)營管理水平和藥品質(zhì)量保障能力。新版GSP認證，則已經(jīng)進入緊鑼密鼓的準備。

▲通過大力推進藥品認證，藥品研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營單位的質(zhì)量意識大大增強。圖為某企業(yè)的質(zhì)管部門在緊張工作

2、藥品GLP認證的引進和發(fā)展

藥品GLP是《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（Good laboratory practice of drug）的簡稱。藥品GLP認證是指國家藥品監(jiān)督管理部門對藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)的組織管理體系、人員、實驗設(shè)施、儀器設(shè)備、實驗項目的運行與管理等進行檢查，并對其是否符合GLP要求做出評定，實際也是對藥品非臨床研究機構(gòu)的資格認定。

藥品非臨床研究能否在符合GLP要求的實驗室進行，是衡量藥品非臨床研究資料是否真實可靠和一個國家新藥研究水平的重要標志，因此，世界上發(fā)達國家都十分重視實施GLP并且都有經(jīng)過權(quán)威部門認可的符合GLP要求的實驗室?，F(xiàn)在，我國也有了基本符合GLP要求的實驗室，從而有效地提高了我國的新藥研究水平和新藥研發(fā)的國際競爭力。

我國的《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》（試行）是國家藥品監(jiān)督管理局1999年發(fā)布并從當(dāng)年11月1日開始施行的。2002年4至6月，國家藥品監(jiān)管局首次組織有關(guān)專家，對中國藥品生物制品檢定所、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、江蘇省藥物研究所和沈陽化工研究院等4家單位的藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)，逐個進行GLP試點檢查，這是我國藥品GLP認證工作的開端。

現(xiàn)在，國家有關(guān)部門每年都要組織對申請進行GLP認證單位進行認證檢查，對符合GLP要求的單位發(fā)放GLP認證證書。譬如，2010年9月7日，國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布的藥品GLP認證公告（第25號），就認定上海中醫(yī)藥大學(xué)（藥物安全評價研究中心）等3家機構(gòu)的單次、多次給藥毒性試驗（嚙齒類）等試驗項目符合GLP要求，并為他們發(fā)放了GLP認證證書。獲得了GLP證書的單位，就可以承接二類以上新藥的非臨床研究實驗（動物實驗）。

3、藥品GCP的引進和發(fā)展

藥品GCP是《藥品臨床試驗管理規(guī)范》（Good Clinical Practice）的簡稱，是規(guī)范藥品臨床試驗全過程的標準規(guī)定。實施藥品GCP是為了保證藥品臨床試驗過程規(guī)范、結(jié)果可靠和保護受試者的權(quán)益與安全。新藥和仿制藥的每期臨床試驗，都要按照GCP進行。

藥品GCP認證是對藥品臨床試驗機構(gòu)實施GCP情況進行監(jiān)督檢查的一種手段，也是對藥品臨床試驗機構(gòu)實施GLP情況的評價認可過程。醫(yī)療機構(gòu)只有通過了GCP認證，才能成為國家的藥品臨床試驗基地，才有資格承擔(dān)新藥的臨床試驗研究。

譬如，2005年12月29日，北京同仁醫(yī)院正式通過了國家食品藥品監(jiān)督管理局的GCP認證檢查并獲得了編號為0085的認證證書（有效期3年），他們在GCP證書有效期內(nèi)就可以承接心血管、內(nèi)分泌、眼科、耳鼻喉等四個專業(yè)的新藥臨床試驗項目。

國家藥品監(jiān)督管理局在2003年頒布了我國的《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》，并從當(dāng)年的9月1日開始施行。

4、藥品GAP的建立和發(fā)展

藥品GAP是《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Agricultural Practices）的簡稱。我國現(xiàn)有600余種常用中藥材，其中可栽培和養(yǎng)殖的約200種，藥品GAP就是中藥材生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準則，其涵蓋和適用于藥用動物、植物、菌物的種植、養(yǎng)殖、野生撫育、半野生撫育、采集和初加工等生產(chǎn)全過程。

藥品GAP認證是國家藥品監(jiān)督管理部門對中藥材生產(chǎn)企業(yè)（公司）某種中藥材的生產(chǎn)是否符合GAP要求的檢查和評價。通過GAP認證的企業(yè)將獲得藥品GAP證書，GAP證書會注明獲取證書單位的注冊地址、種植品種和種植區(qū)域。

2002年4月，國家藥品監(jiān)管局頒布《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》，2003年11月，開始受理中藥企業(yè)GAP認證申請。云南特安吶三七產(chǎn)業(yè)股份有限公司、陜西天士力植物藥業(yè)有限公司丹參基地是全國最早提出GAP認證申請的單位。