郭麗娟

肝素治療反復妊娠丟失伴抗磷脂抗體陽性孕婦的療效觀察

郭麗娟

目的探討肝素治療因抗磷脂抗體所致反復性妊娠丟失及對孕婦血液中抗體的影響。方法記錄門診接診的狼瘡抗凝抗體(LA)和/或抗心磷脂抗體(ACA)陽性的反復性妊娠丟失患者(排除遺傳、感染、內(nèi)分泌及子宮附件異常等可導致流產(chǎn)的因素)，選取54例再次妊娠患者，前瞻性的隨機分為兩組，各27例，分別予肝素(肝素組)和強的松加小劑量阿司匹林(對照組)治療，觀察比較兩組的妊娠結(jié)局和治療后LA和ACA的量。結(jié)果肝素組27例，足月產(chǎn)27例，早產(chǎn)4例，流產(chǎn)2例，活產(chǎn)率92.6%，抗體清除率71.4%。對照組27例，足月產(chǎn)13例，早產(chǎn)8例，流產(chǎn)6例，活產(chǎn)率77.8%，抗體清除率35.7%。活產(chǎn)率差異無顯著性(P>0.05),抗體清除率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結(jié)論肝素對抗磷脂抗體所致的反復妊娠丟失治療效果肯定，并能有效清除抗磷脂抗體。

肝素；妊娠結(jié)局；抗磷脂抗體

抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody，APA)是一組自身免疫抗體，其中最具有臨床意義的是狼瘡抗凝血抗體和抗心磷脂抗體，發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體與不良妊娠的關(guān)系是近幾年產(chǎn)科學有價值的研究發(fā)現(xiàn)之一，目前，國內(nèi)外很多學者都對治療反復妊娠丟失伴抗磷脂抗體陽性孕婦進行了治療探索[1]。我院自2010年單純應用低分子肝素鈣治療反復妊娠丟失伴抗磷脂抗體陽性孕婦，對其療效及對抗磷脂抗體的影響現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2010年2月至2012年2月期間，我院接診140例自發(fā)性流產(chǎn)和(或)死胎≥3次及胚胎停育的婦女，病因篩查后，LA和(或)ACA陽性而無導致流產(chǎn)或死胎其他原因的婦女62例，其中54例婦女再次妊娠，作為選取病例，年齡26～45歲，平均32.6歲。本組此次妊娠前共計159次不良結(jié)局的妊娠，其中12w內(nèi)胚胎停育或空囊121次；13w至27w死胎34次；27w以后死胎4次。LA陽性者14例，ACA陽性者34例，LA和ACA均陽性6例。隨機分為兩組，研究組27例單用低分子肝素鈣，對照組27例用潑尼松及低劑量阿司匹林，確診后即開始治療。

1.2方法 ①妊娠丟失的病因篩查項目和治療方法:對兩組患者均進行詳細全面檢查，排除感染、遺傳、內(nèi)分泌等疾病。夫妻雙方染色體核型分析正常；B超及婦科檢查無明顯異常；TORCH感染檢查：風疹病毒、巨細胞病毒、弓形蟲、沙眼衣原體、單純皰疹病毒Ⅱ型、解脲支原體檢查等均陰性；各項婦科內(nèi)分泌檢查，孕酮、雌激素、促黃體激素釋放激素、促卵泡刺激素、三碘甲狀腺氨酸、四碘甲狀腺原氨酸及空腹血糖檢查均正常；患者配偶行精子質(zhì)量檢查和腎功能檢查；LA的陽性標準(膠乳凝集法檢驗)：稀釋凝血酶原實驗(PT)增高，稀釋活化部分凝血酶時間(PTT)>2倍正常水平，ACA陽性標準(ELISA方法檢驗)：IgG或IgM抗體≥1.0U/ml，入選病例至少一項指標陽性。②治療方法:低分子肝素鈣治療起始劑量為10 000 IU/d，查PTT/2 d，使PTT增至對照組1.2～1.4倍。實驗組27例患者維持量基本在10 000 IU/d(皮下注射，q12 h)，妊娠26w后劑量減半，1次/d。每4w查抗體，至抗體陰性則停藥，再次陽性者則繼續(xù)用藥，停藥時間一般在孕34～36w。對照組用藥：潑尼松5 mg，po，qd，阿司匹林50 mg，po，qd，治療期間每4w查抗體1次，若轉(zhuǎn)陰則停藥。治療中注意藥物不良反應，主要是出血，予調(diào)整劑量甚至停藥。

1.3統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，采用卡方檢驗和方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組孕婦妊娠結(jié)局及抗體清除率見表1，經(jīng)統(tǒng)計學分析，兩組患者活產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，抗體清除率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

表1 兩組孕婦妊娠結(jié)局及抗體清除率比較(例，%)

足月產(chǎn)≥37 w；兩組足月產(chǎn)及早產(chǎn)新生兒Apgar評分5 min≥8分；LA和ACA均低于治療標準為抗體清除

3 討論

APA是一種以血小板和內(nèi)皮細胞膜上帶負電荷的心磷脂作為靶抗原的自身免疫抗體，是導致APS的主要病因。目前已發(fā)現(xiàn)多種，其中抗心磷脂抗體(anti-Cardiolipin antibodies，ACA)和狼瘡抗凝物(1upus anti-coagulant antibody，LA)被用來作為APS的實驗室診斷標準。其產(chǎn)生原因主要有以下幾種：如病毒感染、自身免疫性疾病、口服某些藥物、有反復人工流產(chǎn)史的婦女及其他一些非自身免疫性疾病等。據(jù)統(tǒng)計生育期婦女陽性率約5%～20%，經(jīng)體外受精的婦女則高達24%。LA和ACA陽性的婦女妊娠丟失率分別為38%和16%，而LA或ACA陰性的婦女妊娠丟失率則很低，僅為2%[2,3]。

導致不良妊娠結(jié)局的致病機制目前尚有爭議。普遍認同的機制是凝血異常、血栓形成導致胎盤血供受損。但是高凝狀態(tài)并不能解釋所有流產(chǎn)，尤其是早期妊娠丟失和孕中晚期妊娠合并癥。

在早期妊娠丟失胎盤中最常見的組織病理學異常是蛻膜血管內(nèi)滋養(yǎng)層侵入缺陷，而不是絨毛血管內(nèi)的血栓形成[4]。有研究表明妊娠早期，ACA可以干擾細胞滋養(yǎng)層與合體細胞滋養(yǎng)層的融合及羊膜的生長發(fā)育，并且與低密度脂蛋白有交叉反應，致使低密度脂蛋白被滋養(yǎng)細胞和母胎界面的其他細胞氧化，被氧化的低密度脂蛋白能抑制滋養(yǎng)細胞侵入，從而導致胎盤功能不全、先兆子癇和胎兒生長受限等[5]，從而導致妊娠的失敗，這可能是流產(chǎn)、死胎多發(fā)生在孕早期的一個重要原因[6]。同時ACA相關(guān)的妊娠合并癥可能主要是由自身免疫性炎癥引起，也非血栓造成，小鼠模型實驗表明APS小鼠死胎和胎兒生長受限的重要原因是ACA激活了補體系統(tǒng)，引發(fā)炎癥[7,8]。但這畢竟是動物模型，目前還未有進一步報道。孕中晚期病理妊娠則與血管病變、血栓形成、梗塞所致的胎盤血流受損有關(guān)。妊娠期本身是一種高凝狀態(tài)，加上ACA影響了各種凝血與抗凝血因子的功能，導致動、靜脈血栓反復形成，胎盤血供受損，導致妊娠不良結(jié)局。

通過對疾病發(fā)病機制認識，目前對APA陽性孕婦的治療主要分兩種：①腎上腺皮質(zhì)激素(如強的松)或大量免疫球蛋白，用以減少甚至去除APA。②肝素或阿司匹林，用以防止血栓形成。在治療時機上則分為兩個階段，孕早期由于患者的血液凝集系統(tǒng)并未有明顯改變，治療目的以減少APA對滋養(yǎng)細胞的影響為主。孕中晚期由于主要病理改變是血栓導致胎盤血供受損，治療目的以抑制血栓形成為主[9]。因為治療目的的多樣性，臨床上多采用聯(lián)合用藥進行治療，但是由于免疫球蛋白價格昂貴，免疫抑制劑長期應用可以導致假庫欣綜合征、產(chǎn)道感染或胎兒生長受限[10]，阿司匹林具有潛在的并發(fā)癥包括新生兒先天缺陷及新生兒或母親出血等風險，因此治療上臨床醫(yī)生需要謹慎作出取舍[9]。

肝素傳統(tǒng)的應用目的是抗凝，抑制血栓形成。而最近的研究表明肝素除了具有強大的抗凝作用外，還具有非常復雜的作用機理：①減弱caspase-3活性，阻止早孕絨毛滋養(yǎng)細胞凋亡[11]。②本身具有強大的負電荷，吸附抗原-抗體復合物，抑制免疫系統(tǒng)及T、B淋巴細胞增殖和致敏T淋巴細胞介導的遲發(fā)性變態(tài)反應，小劑量時還具有免疫增強作用。③可競爭性地抑制APA，減少孕早期流產(chǎn)等的發(fā)生，Kupferminc[12]通過用肝素清除APA治療習慣性流產(chǎn)，取得了明顯的療效。因此，對于那些凝血功能沒有異常的患者，依然可以應用肝素預防和治療不良妊娠。并且低分子肝素不能通過胎盤，不良反應及風險性相對較小。對于頑固性流產(chǎn)患者，如常用藥物激素、阿司匹林、肝素等治療后效果不佳，可應用大劑量IVIG治療，有較好效果[13]。Jeremic K等[14]研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素加小劑量阿司匹林與免疫球蛋白療效相當。因此，對于經(jīng)濟狀況不太好的患者，可用其代替免疫球蛋白。

總之，肝素可應用于APA陽性孕婦的整個妊娠階段，可對目前所認識的APA致病途徑進行有效的干擾和切斷，本資料通過單獨應用肝素治療反復妊娠丟失伴抗磷脂抗體陽性孕婦有顯著的療效，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療方案，不僅能有效清除抗體，而且活產(chǎn)率明顯高于對照組。

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Studyofheparinonpregnantwomanwithrecurrentpregnantlossandpositiveanti-phospholipidantibody

GUOLi-juan.

MaternalandchildcareservicecentreofZaozhuangCity,Shandong277101,China

ObjectiveTo evaluate the effect of heparin on women with recurrent pregnant loss with positive anti-phospholipid antibody and its influence on these antibodies serum level.Methodsfifty-seven patients with recurrent pregnancy loss were randomized to receive aspirin and prednisone(control group) and heparin(study group). Those caused by other factors such as heredity, infection, endocrine system and uterus and appendixes but with positive lupus anticoagulant(LA) or/and anti-cardiolipin antibodies(ACA) were excluded. Pregnant outcome and the level of LA and ACA before and after medication were observed.ResultsIn study group， 21 delivered at full term,4 premature births, 2 abortion. The rate of live birth was92.6% with no difference to that of control group[77.8%(P>0.05)]. The rate of antibody elimination(71.4%)was significantly higher than that of control group[35.7(P<0.01)].ConclusionHeparin is effective in managing recurrent pregnant loss due to positive anti-phospholipid antibodies and reducing serum antibody level.

Heparin; Pregnancy outcome; Anti-phospholipid antibody

277101 山東棗莊市婦幼保健院高危產(chǎn)科