張敏紅

浙江省臺州市椒江區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局，浙江臺州 318000

銀杏達莫注射液是由銀杏總黃酮與雙嘧達莫組成的復方制劑，該藥具有擴張冠脈血管、腦血管、降低血液黏稠度、抑制血小板和紅細胞的高聚集性、清除自由基和抗脂質過氧化、加快神經(jīng)功能缺損的恢復、保護受損的血管內(nèi)皮細胞、減少心肌耗氧量、對心肌缺血缺氧具明顯的防治作用等功效[1]，臨床廣泛用于治療心腦梗死及外周循環(huán)障礙性疾病，如腦梗死、心絞痛、糖尿病周圍神經(jīng)病變、椎-基底動脈供血不足、原發(fā)性腎病綜合征、突發(fā)性耳聾等疾病[2]。隨著其用量的增多，不良反應發(fā)生率也隨之增加。本文對近2年轄區(qū)內(nèi)該制劑發(fā)生的不良反應報告進行回顧性分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集臺州市椒江區(qū)不良反應監(jiān)測中心2010年7月～2012年4月不良反應報告，共發(fā)生銀杏達莫注射液不良反應38例，通過對報表中患者年齡分布、新的嚴重的比例、原患疾病、過敏史、聯(lián)合用藥、不良反應累及器官及臨床表現(xiàn)等信息的統(tǒng)計，探究其發(fā)生規(guī)律及特點。

2 結果

2.1 性別、年齡分布

38例患者中，男20例，女18例，年齡最大者84歲，最小29歲，其中50歲以上患者占65.8%。見表1。

表1 患者不同年齡段的分布

2.2 用藥原因、用藥劑量及過敏史

多數(shù)患者遵照其適應證應用銀杏達莫注射液，其中原患疾病以腰椎間盤突出癥和腦梗死、腦血栓居多，共23例（60.5%），見表2。38例患者的銀杏達莫用量均在說明書推薦劑量范圍內(nèi)（一次10～25 mL）。3例患者有既往不良反應史，25例無既往不良反應史，10例不良反應史不詳。

2.3 不良反應發(fā)生時間

銀杏達莫注射液致不良反應的發(fā)生時間多發(fā)生在用藥后10～30 min內(nèi)，其中發(fā)生在用藥后1 min以內(nèi)的有2例（最短半分鐘），5～10 min 的有 12 例，11～30 min 的有 20例，30 min以上有4例。見表3。

2.4 給藥方式

38例患者均采用靜脈滴注方式給藥，輸液均采用5%葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋。有21例單用，15例聯(lián)合使用一種藥物，2例聯(lián)合使用二種藥物。

2.5 不良反應患者臨床表現(xiàn)

38例不良反應表現(xiàn)涉及多個器官或系統(tǒng)，主要有皮膚及其附件損害、呼吸系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、消化系統(tǒng)損害和全身性損害等，表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、蕁麻疹、憋氣、咽喉水腫、頭暈頭痛、惡心嘔吐、寒戰(zhàn)發(fā)熱、多汗、過敏性休克等癥狀。見表4。

表2 銀杏達莫注射液致不良反應患者用藥原因

表3 發(fā)生不良反應的用藥時間

表4 不良反應患者臨床表現(xiàn)

2.6 新的、嚴重的不良反應比例及其臨床表現(xiàn)

38例不良反應中，新的、嚴重的有23例（60.5%），其中新的一般的有16例（42.1%），主要臨床表現(xiàn)為面部水腫、咽水腫、眶周水腫、多汗、灼熱感、局部麻木、視力模糊、憋氣、咳嗽等，嚴重的和新的嚴重的共有7例（18.4%），主要臨床表現(xiàn)為憋氣、頭痛、寒戰(zhàn)、高熱、心悸、過敏性休克，其中最嚴重的臨床表現(xiàn)為過敏性休克。7例嚴重不良反應的患者年齡段：6例為大于50歲，1例為45歲。

3 討論

3.1 嚴重不良反應與患者年齡

銀杏達莫注射液致嚴重不良反應的病例主要集中在50歲以上的老年人（85.7%），可能與該制劑的適應證為心腦血管及血栓栓塞性疾病有關。另外，老年人隨著年齡增加，機體生理功能逐漸減退，如血漿蛋白含量下降、肝血流量減少、藥酶活性降低、腦細胞數(shù)減少、神經(jīng)系統(tǒng)功能減退等，加上老年人由于多種疾病原因，使藥物在機體的體內(nèi)過程相對復雜，從而對藥物的反應與成年人有顯著差異，增加了老年患者發(fā)生嚴重藥物不良反應的風險，因此在藥物的應用上應考慮老年患者的綜合因素，尤其對于過敏體質的老年患者。銀杏達莫注射液為中藥銀杏葉的提取物與雙嘧達莫組成的復方制劑，由于中藥注射劑成分復雜，一些雜質成分如蛋白質、鞣質、萜類及中藥輔料或添加劑成分等均易導致機體過敏和其他不良反應，因此，對于過敏體質患者仍應謹慎使用。

3.2 不良反應與用藥時間

銀杏達莫注射液出現(xiàn)不良反應的時間均在輸液過程中，在1～30 min內(nèi)發(fā)生不良反應的占89.5%，其中7例嚴重不良反應均為速發(fā)型，其中過敏性休克1例發(fā)生時間為輸入銀杏達莫約半分鐘。說明其不良反應與用藥時間呈現(xiàn)一定的相關性，提示臨床醫(yī)護人員在使用該藥時應關注用藥初期患者的情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時處理，以防不良反應的加重或意外情況發(fā)生。

3.3 不良反應臨床表現(xiàn)

銀杏達莫注射液所致不良反應可累及機體多個器官或系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)也復雜多樣，其中以皮膚及附件損害為最高，臨床主要癥狀為皮疹、瘙癢，屬于藥物變態(tài)反應，臨床上比較常見，易于觀察，故上報較多。這類反應除了與患者過敏體質有關外，往往與中藥的純度及賦形劑等有關。呼吸系統(tǒng)損害主要臨床表現(xiàn)為憋氣、咳嗽等，由于說明書上未收載，提示臨床使用時應加以注意。在38例不良反應中，新的一般的和新的嚴重的不良反應共有21例，占55.3%，其中有1例新的嚴重的致過敏性休克。查詢銀杏達莫說明書，只載明其不良反應為：偶有惡心、嘔吐、頭暈、皮膚過敏反應發(fā)生，罕見心絞痛加重。提示銀杏達莫注射液生產(chǎn)廠家應多方收集該藥不良反應相關信息并加以分析，必要時及時修改說明書。

3.4 不良反應發(fā)生機制分析

皮膚及其附件損害如皮疹、瘙癢等多為變態(tài)反應，其可能發(fā)生機制為：該注射液所含復雜成分如蛋白質和生物大分子物質可能同時具有免疫原性和反應原性，屬于完全抗原，可刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應答反應，使機體產(chǎn)生抗體或過敏淋巴細胞，導致變態(tài)反應的發(fā)生，一些小分子物質可作為半抗原與蛋白質結合成全抗原也可引起過敏反應，另外制劑中的添加劑以及在制備過程中藥物本身氧化、分解或聚合產(chǎn)生的一些雜質均可作為過敏原誘發(fā)機體產(chǎn)生各種變態(tài)反應[3]。神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)主要為頭痛、頭暈，其可能發(fā)生機制為：可能為該藥能擴張腦血管，引起顱內(nèi)壓升高，出現(xiàn)惡心、嘔吐等，另外，不排除改善制劑中的某些成分對腦神經(jīng)和外周神經(jīng)具有毒性作用，從而引起神經(jīng)毒性癥狀，導致頭痛、頭暈、昏迷、感覺異常等癥[4]。呼吸、全身性、消化等系統(tǒng)損害發(fā)生機制可能有以下三種情況：①銀杏達莫注射液提取工藝復雜，可能因提取不純而含有一些雜質（蛋白質、萜類、內(nèi)酯、鞣質等），與血漿蛋白結合，引起異性蛋白反應而產(chǎn)生藥物熱，刺激機體產(chǎn)生病理性免疫反應，從而誘發(fā)一系列諸如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸悶等癥狀；②與患者個體體質差異有關[5]，過敏體質患者對中藥注射劑易引起過敏反應，因此在使用時要認真詢問患者有無既往過敏史和家族過敏史，對過敏體質者如需給藥時應密切觀察；③可能由銀杏達莫注射液中含有的雙嘧達莫成分引起，雙嘧達莫說明書上載明其常見不良反應有頭痛、頭暈、嘔吐、腹瀉、臉紅、皮疹和瘙癢，罕見不良反應有喉頭水腫、感覺異常、心悸等癥，因此臨床應用該制劑時應引起重視，同時要注意劑量的把握。

4 小結

銀杏達莫注射液作為中藥制劑，由于成分復雜，發(fā)生不良反應的風險相對較高，但其質量與安全性有著密切的關系，作為生產(chǎn)企業(yè)應進一步加強工藝流程的改進，加強制劑純度、減少和消除雜質等方面的研究，以提高產(chǎn)品質量的可控性，減少不良反應的發(fā)生，同時建議企業(yè)遵照新版GMP原則，加強生產(chǎn)質量控制。另外，生產(chǎn)企業(yè)應進一步加強藥品上市后安全性研究，建立健全中藥注射劑上市后再評價制度，實現(xiàn)從研發(fā)、生產(chǎn)、使用的全過程風險管理，切實保證上市藥品療效確切、質量可控。另一方面，醫(yī)護工作者在臨床工作中應嚴格掌握藥物的適應證、用藥劑量和用藥方法，熟練掌握藥物的相互作用及配伍禁忌，詳細詢問過敏史和家族史，對于高齡患者輸液時要注意滴速，特別要關注臨床輸液初期患者情況，盡最大可能減少或避免藥物不良反應的發(fā)生[6]。

[1]金鋒，王雅麗，蘭珊，等.15例銀杏達莫注射液致嚴重藥品不良反應文獻分析[J].中國藥物警戒，2012，9（5）：306-308.

[2]賓馳.銀杏達莫注射液的藥理作用及臨床應用研究進展[J].中國藥業(yè)，2010，19（14）：88-90.

[3]周耀輝.銀杏達莫注射液的不良反應文獻分析[J].中國醫(yī)藥導報，2009，6（31）：134-135.

[4]陸逸雁.66例銀杏達莫注射液不良反應分析[J].上海食品藥品監(jiān)管情報研究，2011，110：43-46.

[5]謝海麗.71例銀杏達莫注射液不良反應分析[J].海峽藥學，2011，23（4）：225-226.

[6]田元春，伍小燕.銀杏達莫注射液致嚴重過敏反應1例[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2010，30（5）：442.