詹 陽 梁 鑫 谷玉春 朱 力

首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院病理科，北京 100006

卵巢上皮性癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）是女性生殖器官發(fā)病率列居第三位的腫瘤，但病死率卻為首位，其五年生存率僅為25%～30%。目前卵巢上皮性癌治療效果不顯，尋找新的分子靶點，以提高患者生存率仍然是婦科腫瘤學者們亟待解決的問題。HER2/neu/erbB2是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族成員之一，在許多腫瘤中的過表達和（或）突變，與許多腫瘤發(fā)生發(fā)展及預后密切相關。以HER2為腫瘤靶向，采用獨立或聯(lián)合傳統(tǒng)的藥物治療在乳腺癌、胃癌等已取得了一定的效果[1-2]。針對HER2在卵巢癌中的靶向治療，國外處于小樣本的臨床試驗階段[3-5]。本研究的目的是觀察中國人群大樣本卵巢上皮性癌病例中HER2蛋白過表達狀態(tài)，并分析其臨床病理意義，為今后治療提供基礎數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2008～2012年我院卵巢上皮性腫瘤病理標本322例，其中，卵巢上皮性癌242例，交界性上皮性腫瘤65例，良性上皮性腫瘤15例。所有患者術(shù)前均未接受過放療、化療或激素治療。初次手術(shù)方式為卵巢癌分期手術(shù)或腫瘤細胞減滅術(shù)，并收集相關臨床病理參數(shù)。

1.2 標本制作和免疫組化染色

所有標本均用中性福爾馬林固定并石蠟包埋，4 μm厚切片。HER2抗體購自DAKO公司的A0485多抗；雌激素受體（ER，克隆號：1D5）和孕激素受體（PR，克隆號：Y85）購自于GENEMED Biotechnologies公司。ER、PR和HER2的工作濃度分別為 1∶120、1∶100 和 1∶450。 采用免疫組化二步法測定卵巢上皮性腫瘤中HER2、ER和PR的表達情況。

1.3 結(jié)果判斷標準

免疫組化中HER2蛋白在全部瘤細胞中均無染色或＜10%瘤細胞染色者結(jié)果為0；瘤細胞＞10%細胞膜不完整弱染色者結(jié)果為1+；瘤細胞＞10%細胞膜輕度至中度完整染色者結(jié)果為2+；瘤細胞＞10%細胞膜完整染色者結(jié)果為3+；0～1+為陰性，2+～3+為陽性，即過表達（圖1～4）。 ER 和PR陽性為腫瘤細胞中細胞核著色≥10%。ER和PR任意一種受體陽性為激素受體（hormonal receptor，HR）陽性；ER和PR均陰性，為HR陰性。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究采用SAS 9.1軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用百分率表示，HER2蛋白在良性、交界、惡性卵巢上皮性腫瘤組織中表達差異及其與臨床病理參數(shù)的關系，組間對比采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 242例卵巢上皮性癌患者的臨床病理特征與HER2蛋白過表達[n（%）]

2 結(jié)果

2.1 臨床病理資料

242例卵巢上皮性癌患者平均年齡為51.6歲，近80%在40～65歲范圍。65例交界性卵巢上皮性腫瘤患者的平均年齡為38.9歲，較惡性腫瘤患者平均年輕10歲。242例卵巢上皮性癌患者的臨床病理資料見表1。

2.2 HER2在卵巢上皮性腫瘤中的表達

HER2在卵巢良性、交界性和惡性的上皮性腫瘤的陽性率分別為 0、21.54%（14/65）以及 16.12%（39/242），在卵巢交界性及惡性中的陽性表達顯著高于良性腫瘤，但交界性和惡性腫瘤間表達差異無統(tǒng)計學意義。卵巢上皮性癌中HER2在激素受體表達、組織學分型和組織學分級中的各組表達率差異有統(tǒng)計學意義；HER2表達與FIGO分期、患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及腫瘤發(fā)生側(cè)別無關（表1）。卵巢交界性腫瘤的組織亞型有漿液性腫瘤40例，HER2過表達為11例（27.5%）；黏液性腫瘤22例，其過表達為2例（9.09%）；子宮內(nèi)膜樣交界性腫瘤為3例，其過表達1例（33.33%）。

2.3 HER2在卵巢透明細胞腺癌中的表達

HER2在卵巢透明細胞腺癌表達較其他組織學分型均高，為 42.11%（16/38）（表1），其患者平均年齡 51.1 歲。透明細胞腺癌FIGO分期分別為Ⅰ期67.5%，Ⅱ期10.0%，Ⅲ期22.5%。卵巢透明細胞腺癌中激素受體陰性占79.5%，16例HER2陽性透明細胞腺癌中HR陰性為75%。

3 討論

卵巢上皮性癌是婦科腫瘤中死亡率居首位的腫瘤，目前各種傳統(tǒng)治療方法效果不明顯，處于“瓶頸”期，需要新的治療途徑來改善患者的長期生存率和清除耐藥腫瘤細胞，因此，個體化靶向治療愈顯重要。

HER2是一種原癌基因，控制細胞增殖和能動性，其突變和擴增已被發(fā)現(xiàn)和許多腫瘤相關，如乳腺、卵巢、肺、前列腺和結(jié)腸癌[6]。它啟動一系列信號轉(zhuǎn)導通路（包括MAPK和 PI3K-Akt通路等），介導細胞的增殖、分化、抗凋亡等過程。針對HER2蛋白的藥物主要有抗HER2蛋白抗體、酪氨酸激酶抑制劑和肽疫苗等。針對HER2的腫瘤靶向藥物在卵巢癌中多還處于臨床實驗階段，樣本量不大，部分取得了一定的效果[3-5]。國內(nèi)HER2在卵巢癌中的表達的大樣本量研究不多，未見其相應藥物治療的報道。了解中國人中HER2過表達狀況，為今后可能的靶向治療提供基礎依據(jù)。

近年來國外大宗病例研究HER2在卵巢癌中表達的結(jié)果總結(jié)，結(jié)論不盡相同，范圍為5%～35%[7-12]；而國內(nèi)的研究結(jié)果陽性率多高于這一比例。本研究中HER2蛋白在卵巢上皮性癌中的表達較低，多數(shù)為“1+”，242例卵巢上皮性癌中其過表達率為16.17%，與國外文獻一致。HER2在卵巢癌中表達結(jié)果差異大的原因可能與不同實驗室、種族、腫瘤臨床病理分期評定標準、HER2陽性評定標準以及小樣本量等相關；另外，卵巢上皮性癌中各組織亞型間表達的差異，以及樣本量中各型比例的差異可能是導致HER2在卵巢上皮性癌中表達有差異重要原因之一。HER2在卵巢上皮性癌和卵巢交界性腫瘤中均有表達，但由于交界性腫瘤數(shù)量少，僅有三種組織學分型，無法進行統(tǒng)計學分析，有待于今后增大樣本量再行分析。

卵巢上皮性癌是由一組異質(zhì)性腫瘤，目前腫瘤治療主要是取決于腫瘤的分期、分級，而不是組織分型。近年來研究發(fā)現(xiàn)不同的組織分型不僅是形態(tài)學的差異，從分子遺傳學就有其各自特點，表現(xiàn)不同的生物學行為和預后[13]，所以與之相應的治療方式亦具有差異。本研究中HER2蛋白過表達在常見的四種卵巢上皮性癌組織學亞型（漿液性、黏液性、子宮內(nèi)膜樣和透明細胞腺癌），以及其他少見上皮性癌中的各組表達差異具有統(tǒng)計學意義。四種常見卵巢上皮性癌中，卵巢子宮內(nèi)膜樣腺癌表達最低，為5.41%，而透明細胞癌中表達最高，為42.11%。HER2在卵巢上皮性癌各分型表達的差異，一定程度說明了腫瘤發(fā)生的分子機制差異，同時也提示了針對HER2蛋白的靶向藥物使用是應該具有選擇性。

卵巢透明細胞腺癌可能起源于宮頸內(nèi)膜腺上皮或是子宮內(nèi)膜異位病灶[14]，由于其常伴發(fā)子宮內(nèi)膜異位，高發(fā)的化療耐藥和預后差的特殊臨床特征區(qū)使其別于其他卵巢上皮性癌。卵巢透明細胞腺癌目前屬Ⅰ型卵巢癌，但較同期漿液性腺癌生存率低，目前關于腫瘤細胞的排列方式、細胞類型、分裂指數(shù)、核的分級是否可以做為預后的判斷指標，尚無統(tǒng)一意見。文獻中HER2在卵巢透明細胞腺癌中表達的研究結(jié)果也不盡相同，國內(nèi)還未見相應多量病例的報道。本研究中透明細胞腺癌HER2過表達遠高于其他亞型，HER2的高表達是否提示給透明細胞腺癌這一高耐藥、預后差的腫瘤治療帶來新的契機，有待于進一步研究。本研究中未發(fā)現(xiàn)卵巢透明細胞腺癌中HER2蛋白過表達在各項臨床病理參數(shù)中的統(tǒng)計學差異，這可能與樣本量不大有關，這將是我們今后研究的一個方向。

HER2蛋白表達與多種腫瘤的不良預后有關[15-18]，文獻中對HER2在卵巢癌的研究結(jié)果不一致。本研究結(jié)果顯示卵巢上皮性癌中HER2過表達病例中，激素受體表達各組差異有統(tǒng)計學意義，激素受體陰性的比例較高。乳腺癌中HER2與激素受體（ER、PR）的表達對腫瘤的治療和預后都密切相關。卵巢上皮性癌中HER2過表達，同時ER、PR陰性是否和乳腺癌相似，為預后不良的表現(xiàn)還不得而知。同時，本研究結(jié)果顯示了HER2過表達與FIGO分期以及淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移無關。在組織學分級中HER2過表達雖然在各組中差異有統(tǒng)計學意義，但并未表現(xiàn)為組織分化高低與HER2過表達的相關性，而在交界性腫瘤也可見HER2表達，可能是HER2在腫瘤細胞的分化中作用不大，或是由于各組間病例數(shù)不均衡造成。以上結(jié)果表明就卵巢上皮性癌而言，HER2可能不是影響預后的獨立危險因子。

HER2在各型卵巢上皮性癌中有一定表達，可能成為卵巢上皮性癌潛在的治療靶點，其相關藥物的獨立或聯(lián)合用藥可能為其治療帶來契機。卵巢上皮性癌的各組織學分型中HER2表達有差異，透明細胞腺癌高表達將是我們今后研究的重點。

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