鄔 麟 盧放根 殷先利 王倩之 蒲興祥 曾德余

1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院消化內(nèi)科，湖南長沙 410008；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 湖南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，湖南長沙 410013

目前，結(jié)直腸癌的發(fā)病率日趨見漲，嚴(yán)重危害人類健康。近年來，由于新藥的應(yīng)用和治療策略的改變大大提高了晚期結(jié)直腸癌患者 （ACC）的生存期。FOLFOX6方案目是前公認(rèn)的ACC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但毒副反應(yīng)較大，長期應(yīng)用耐受性較差。研究證實(shí)，時辰化療可以減輕毒性[1]。本研究2009年12月～2012年1月對109例ACC初治患者分別采用OFL方案時辰化療和FOLFOX6方案常規(guī)化療并進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)比較，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年 12月～2012年 1月共有 109例初治ACC患者進(jìn)入本研究，所有病例均來自中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，采用數(shù)字隨機(jī)法分為時辰化療組和常規(guī)化療組。時辰組55例接受OFL方案時辰化療；常規(guī)組54例接受FOLFOX6方案化療。兩組患者均經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診，多為K-ras不明或野生型，并有可測量病灶，腫瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及合并其他惡性腫瘤者除外。ECOG評分0～2分，預(yù)計(jì)生存期≥3個月；治療前血象、肝腎功能、心功能正常，無重要器官病變。所有患者均無化療禁忌，均簽署化療知情同意。兩組患者基線水平均衡可比，具體見表1。

1.2 治療方法

治療前兩組患者均給予外周中心靜脈置管術(shù)（頸內(nèi)靜脈置管術(shù)或肘靜脈PICC管置入）。奧沙利鉑（OXA）和亞葉酸鈣（LV）均由江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)。時辰組采用法國Aguettant公司生產(chǎn)的Melodie多通道編程輸液泵，事先電腦編程，按照正弦曲線給藥：奧沙利鉑（OXA）25 mg/m2每天，d1～d4，10∶00～22∶00持續(xù)靜滴，高峰為 16∶00；氟尿嘧啶（5-FU）600 mg/m2每天，d1～d4，22∶00～次日 10∶00 持續(xù)靜滴， 高峰為凌晨4∶00；LV200 mg/m2每天，d1～d4，用法同 5-FU。 常規(guī)組54 例白天給藥，OXA 100 mg/m2靜滴， d1；LV 400 mg/m2靜滴 d1；5-FU 400 mg/m2靜推 d1，隨即 5-FU 2400 mg/m2持續(xù)滴注46 h。上述方案每2周給藥，至少使用2周期后評價療效。

1.3 輔助治療

兩組患者化療前常規(guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑止吐，白細(xì)胞低于3×109/L時給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）防止延遲治療。出現(xiàn)神經(jīng)毒性時給予營養(yǎng)神經(jīng)藥物對癥處理。出現(xiàn)血小板減低低于30×109/L時予以輸注血小板。

1.4 評定標(biāo)準(zhǔn)

客觀療效按照WHO實(shí)體腫瘤近期客觀療效評定標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.0進(jìn)行[2]，在治療中每 1～2個周期按標(biāo)準(zhǔn)評定療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），以 CR+PR 計(jì)算總有效率（RR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（DCR）。不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[2]按照美國國立癌癥研究所（NCI）制定的毒性評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE第 3版）分 0～4級評定，完成 1個周期即可以參加毒性評價。無進(jìn)展生存期（PFS）自首次治療開始至疾病進(jìn)展或失訪或毒性不能耐受，總生存期（OS）自患者開始治療至死亡或失訪。全組患者隨訪至2013年6月，最長隨訪時間為27個月，中位隨訪時間為12.5個月，有4例失訪，隨訪率為96.3%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)法；PFS和OS采用Kaplan-Meier法計(jì)算和繪制生存曲線，顯著性檢驗(yàn)采用Log-Rank法分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

55例OFL方案時辰化療組患者共完成312個周期化療，54例FOLFOX6方案常規(guī)組患者共完成265個周期化療，所有患者均可評價療效。時辰組CR 1例，PR 29例，SD 10例，PD 15例；常規(guī)組無 CR病例，PR 26例，SD 13例，PD 17例，RR 分別為 54.5%（30/55）和 48.1%（26/54）；DCR 分別為 72.7%（40/55）和68.5%（37/54），兩組RR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.446，P=0.576），DCR 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.233，P=0.678）。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 遠(yuǎn)期療效

至隨訪至截止日期，所有患者均出現(xiàn)進(jìn)展，時辰組和常規(guī)組的PFS分別為6.3個月和6.0個月，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （log-rank值 =0.509，P=0.476），見圖1。至隨訪截止，時辰組和常規(guī)組分別有4例和2例尚存活，兩組OS比較顯示，時辰組和常規(guī)組的OS分別為17.8個月和15.9個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank 值 =9.059，P=0.003）。 見圖2。

2.3 毒副反應(yīng)

兩組109例患者共完成化療周期數(shù)577次，均可評價毒性。最常見的毒副反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、疲乏、脫發(fā)和口腔黏膜炎等，兩組在化療后期均出現(xiàn)神經(jīng)毒性，多表現(xiàn)為輕度，所有毒副反應(yīng)多以1～2級為主，肝腎損傷不多見，其他毒性少見。在血液學(xué)毒性中，白細(xì)胞減少的發(fā)生率在時辰組為58.7%（183/312），低于常規(guī)組的 67.2%（178/265），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.437，P=0.038），且 3～4 級白細(xì)胞減少的發(fā)生率在時辰組明顯減少；在非血液學(xué)毒性中，惡心嘔吐在時辰組總的發(fā)生率為37.5%（117/312），而在常規(guī)組為55.5%（147/265），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.647，P=0.000）， 且 3～4 度惡心嘔吐在時辰組的發(fā)生率更低，口腔黏膜炎發(fā)生率也有類似情況（χ2=11.379，P=0.003）， 而其他毒副反應(yīng)兩組差異不明顯。見表2。

2.4 治療延遲情況

將化療延時定義為2周期化療時間間隔延長3 d以上。OFL時辰組因毒副反應(yīng)導(dǎo)致化療延遲者為29個周期，化療延時率為 9.3%（29/312），而在 FOLFOX6組延時者為41個周期，化療延時率為15.5%（36/265），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.129，P=0.029）。

圖1 兩組PFS比較

圖2 兩組OS比較

2.5 后續(xù)治療情況

對兩組患者的后續(xù)治療情況進(jìn)行隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者不盡一致。時辰組接受二線及以上化療的比例為 96.4%（53/55），常規(guī)組為 87.0%（47/54），余9例患者僅接受中藥治療，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.129，P=0.093）。 在時辰組中，K-ras野生型患者 3例均接受了二線西妥昔單抗治療，而常規(guī)組2例野生型患者因經(jīng)濟(jì)原因未接受。同時，時辰組32例K-ras狀態(tài)不明的患者有26例在后續(xù)治療時進(jìn)行了K-ras檢測，結(jié)果檢測到野生型10例，這部分患者均接受了二線及以上西妥昔單抗治療。而常規(guī)組26例K-ras狀態(tài)不明的患者僅有13例接受了K-ras的檢測，檢出野生型5例并接受了后續(xù)西妥昔單抗治療。另外，在時辰組中接受二線及以上貝伐單抗治療的患者為33例，而在常規(guī)組為23例?？傮w來看，兩種靶向治療均接受的在時辰組為6例，在常規(guī)組為3例，時辰組后續(xù)靶向治療比例為67.3%（37/55），常規(guī)組為46.3%（25/54），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.888，P=0.034）。在時辰組中另有3例患者一線治療后肝轉(zhuǎn)移灶可手術(shù)切除，常規(guī)組則無手術(shù)切除病例。

表2 兩組毒副反應(yīng)比較（周期數(shù)）

3 討論

“生物鐘”及生物節(jié)律是存在于生命體的普遍現(xiàn)象，以此為基礎(chǔ)的時間生物學(xué)和時辰藥理學(xué)的發(fā)展促使時辰化療在臨床上日益受到重視，周期性生物節(jié)律的調(diào)控不但影響生理活動呈晝夜節(jié)律性變化，也影響著藥物包括化療藥物的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)以及毒理學(xué)[3]。有證據(jù)表明，由于癌細(xì)胞和正常細(xì)胞的周期性節(jié)律不同，化療藥物在不同時點(diǎn)對腫瘤組織和正常組織的影響不同，使在不同時間進(jìn)行的化療產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)[4]。因此，時辰化療是根據(jù)生物節(jié)律的理論，在腫瘤患者選擇合適的化療用藥時機(jī)，通過盡可能的增加腫瘤組織對藥物的敏感性和（或）最大程度地減少化療藥物的毒副作用，以達(dá)到增效減毒的目的。

研究證明，人體細(xì)胞的有絲分裂呈晝夜節(jié)律，從午夜到凌晨進(jìn)入S期的細(xì)胞數(shù)明顯高于日間，對于增殖分裂活躍的如骨髓細(xì)胞、消化道和口腔黏膜細(xì)胞等尤為如此，而癌細(xì)胞的分裂則受宿主生物周期節(jié)律的影響較少，作用于S期的5-FU，其代謝限速酶二氫嘧啶脫氫酶（DPD）也呈現(xiàn)晝夜節(jié)律[5]，夜間活性較其他時間提高40%～50%以上，高峰一般在凌晨4∶00。因此，由于DPD活性節(jié)律的調(diào)節(jié)，凌晨4∶00左右5-FU的血藥濃度最高，且此時機(jī)體對5-FU的耐受性相對較高，在這一時段給予5-FU將會起到事半功倍的效果。鉑類藥物如OXA等的時辰給藥原理與還原型谷胱甘肽（GSH）的晝夜節(jié)律有關(guān)，GSH是體內(nèi)重要的還原劑，GSH的巰基可保護(hù)體內(nèi)蛋白質(zhì)和酶分子免遭氧化，避免鉑類藥物對正常細(xì)胞的毒性而不影響其抗癌活性。同一個體GSH的晝夜分泌常常有幾倍的差異，高峰期通常在下午，因此OXA的最佳給藥高峰點(diǎn)在16∶00[6]。

法國學(xué)者首先將時辰化療應(yīng)用于ACC的治療，歐洲時辰化療組Ⅲ期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)[7]結(jié)果表明，采用5-FU/LV聯(lián)合L-OHP方案時辰化療治療ACC較標(biāo)準(zhǔn)的FOLFOX方案客觀緩解率高于對照組，而毒性發(fā)生率明顯降低，而且PFS提高；亞組分析顯示，男性患者有OS獲益。國內(nèi)學(xué)者的研究結(jié)果類似[8-9]，時辰化療組與常規(guī)方案比較療效得以提高，毒性降低，對消化道反應(yīng)的改善尤其明顯。另外，有研究發(fā)現(xiàn)[10]，采用時辰化療，患者化療依從性更好，耐受性更佳，患者的生活質(zhì)量大大提高。FOLFOX6作為最常用的ACC化療方案，不但在西方人群中有明確的療效，在國人中也獲得很好的結(jié)果[11-12]，大部分患者能耐受，但是消化道反應(yīng)稍重，采用時辰給藥的方式可能對減輕毒性有一定的裨益。

本研究采用OFL方案時辰化療與常規(guī)FOLFOX6方案一線治療ACC，時辰組的給藥方法參照歐洲的研究[7]，給藥方式與筆者早期研究不同[13]，由于采用了Melodie多通道編程輸液泵，使得給藥更為方便和精確。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OFL方案時辰化療組患者平均完成化療周期數(shù)為5.67次，高于FOLFOX6方案常規(guī)組的4.91次，說明時辰給藥的耐受性較好。兩組的RR分別達(dá)到了54.5%和48.1%，DCR分別為72.7%和68.5%，近期療效均較滿意，與文獻(xiàn)報(bào)道的一致，盡管時辰組的療效稍好，但兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05）。從遠(yuǎn)期療效來看，時辰組和常規(guī)組的PFS分別為6.3個月和6.0個月，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但是兩組OS比較顯示，時辰組17.8個月的總生存期高于常規(guī)組的15.9個月（P=0.003）。本研究通過進(jìn)一步對兩組患者的后續(xù)治療情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者的后續(xù)治療存在明顯差別，時辰組接受二線及以上化療的比例稍高于常規(guī)組，且兩組接受二線及以上西妥昔單抗和貝伐單抗靶向治療的比例也存在差別，時辰組后續(xù)靶向治療比例為 67.3%，高于常規(guī)組的46.3% （P=0.034）。本研究發(fā)現(xiàn)，時辰組中大部分K-ras狀態(tài)不明患者進(jìn)行了再檢測，而常規(guī)組中這一比例較低，兩者的檢出率不同，導(dǎo)致了兩組二線及以上采用西妥昔單抗治療的比例不完全一樣，且由于經(jīng)濟(jì)原因，常規(guī)組2例已知野生型患者未接受二線西妥昔單抗治療，而時辰組3例則均使用了二線及以上西妥昔單抗。另外，在時辰組后續(xù)采用貝伐單抗治療的患者也比常規(guī)組多，這樣就直接造成了兩組接受后續(xù)靶向治療的比例不同。由于ACC生存期的明顯延長得益于新一代化療藥物和分子靶向藥物的出現(xiàn)和多線治療、維持治療等治療策略的改變[14]，尤其是對于K-ras野生型患者，分子靶向藥物的加入極大的改善了生存[15]。因此，盡管兩組的PFS無差別，但由于后續(xù)治療的混雜因素太多，造成了兩組的不平衡狀況，使得兩組的OS出現(xiàn)了不同，影響到筆者對于結(jié)果的正確解讀，這將要在今后的研究中進(jìn)行更加嚴(yán)格的分層隨機(jī)和前瞻性處理來解決。同時，還應(yīng)看到，本研究時辰組3例患者手術(shù)切除了肝轉(zhuǎn)移灶，這也將導(dǎo)致OS結(jié)果存在偏差。兩組最常見的毒副反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、疲乏、脫發(fā)和口腔黏膜炎和神經(jīng)毒性，多表現(xiàn)為輕度，所有毒副反應(yīng)多以1～2級為主，但3～4級白細(xì)胞減少的發(fā)生率時辰組明顯低于常規(guī)組。在非血液學(xué)毒性中，惡心嘔吐和口腔黏膜炎時辰組亦低于常規(guī)組，尤以3～4級惡心嘔吐為甚，再一次證實(shí)了時辰化療在減輕毒副反應(yīng)方面的優(yōu)勢。當(dāng)然，應(yīng)該認(rèn)識到藥物代謝和機(jī)體生物節(jié)律存在個體化的差異[16]，不同個體的最佳給藥點(diǎn)并不是一成不變的。因此，隨著時辰藥理學(xué)和時辰治療學(xué)地研究深入，探索個體化時辰化療的研究必然成為未來趨勢。

綜上所述，OFL方案時辰化療一線治療晚期結(jié)直腸癌患者毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于常規(guī)FOLFOX6方案，患者耐受性較好，有生存獲益的趨勢，值得進(jìn)一步開展前瞻性研究。

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