郭曉河，李玉江，陶 樂(lè)，?？?biāo)，董黎紅，梁志宏

（1.河南省科學(xué)院 高新技術(shù)研究中心，河南 鄭州450002； 2.鄭州大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，河南 鄭州450001）

病毒性疾病、惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病.抗代謝藥物在病毒性疾病、惡性腫瘤等治療中發(fā)揮著重要作用.而抗代謝藥物是經(jīng)修飾改性天然產(chǎn)物脫氧核酸DNA和核酸RNA單體核苷而得到的天然產(chǎn)物類(lèi)藥物，其毒副作用小，成功率高、風(fēng)險(xiǎn)性低.迄今，已有70多種核苷藥物廣泛用于治療癌癥、病毒性疾病.核苷類(lèi)和嘌呤核糖核苷及其類(lèi)似物在抗病毒［1－2］和癌癥化療［3］方面起著極其重要的作用，一系列活性化合物，如阿巴卡韋（abacavir）、去羥肌苷（didanosine）等用于抗艾滋病病毒（HIV），恩替卡韋（entecavir）用于抗慢性乙型肝炎病毒（HBV）.其他嘌呤類(lèi)如氟達(dá)拉濱（fludarabine）、克拉屈濱（cladribine）、克羅拉濱（clofarabine）、2′－脫氧助間型霉素（2′－deoxycoformycin）（治療毛細(xì)管白血?。?、卡培他濱（capecitabine）、奈拉濱（nelarabine）等核苷類(lèi)化合物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床［4－5］（相應(yīng)的結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1）.

圖1 一些嘌呤核糖核苷及其類(lèi)似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of several purine ribonucleosides and analogues

5－去氮嘌呤核糖核苷類(lèi)似物與上述核苷類(lèi)化合物主體結(jié)構(gòu)類(lèi)似，但上述核苷類(lèi)化合物的堿基的5－位上含有氮原子，核苷類(lèi)化學(xué)家們把目光投向了新的化合物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，一是豐富了核苷化學(xué)，二是研究出具有新型結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物，以期發(fā)現(xiàn)和找到對(duì)人類(lèi)疾病有較好療效的苗頭化合物.對(duì)于5－去氮嘌呤核糖核苷類(lèi)似物來(lái)說(shuō)，設(shè)計(jì)與合成新的先導(dǎo)化合物主要通過(guò)以下兩方面來(lái)完成：一是在去氮嘌呤堿基的4－位上或者5－位上引入不同的取代基；二是在去氮嘌呤堿基的4－位上或者5－位上引入不同取代基的同時(shí)，對(duì)核苷中的糖基進(jìn)行修飾.

1 5－去氮嘌呤核苷的合成

幾種自然界存在的5－位去氮嘌呤（吡咯［2，3－d］嘧啶）核糖核苷如殺結(jié)核菌素（tubercidin）、豐加霉素（toyocamycin）、桑吉瓦霉素（sangivamycin）呈現(xiàn)出很寬的生物活性譜.越來(lái)越多的藥物化學(xué)家熱衷于通過(guò)化學(xué)方法來(lái)設(shè)計(jì)和合成相同結(jié)構(gòu)的該類(lèi)化合物［6－12］.5－去氮嘌呤的5－位是一個(gè)理想的改造位置，因?yàn)楦脑旌蟮脑擃?lèi)化合物可以增加抗病毒活性［13－14］.5－位改造后接上新的反應(yīng)基團(tuán)（這是藥物化學(xué)家合成先導(dǎo)化合物的一種手段）可以影響RNA，或者通過(guò)大小合適的取代基例如烷基或者鹵素基團(tuán)來(lái)增強(qiáng)DNA或者RNA的復(fù)制穩(wěn)定性.而且鹵代后的衍生物可以通過(guò)重排反應(yīng)［15－20］或者交聯(lián)偶合反應(yīng)［21－26］轉(zhuǎn)換成有生物活性的類(lèi)似物.因此，找到一條有效地合成5－位功能化的5－去氮嘌呤核苷的路線非常重要.

1.1 5－位去氮鹵化反應(yīng)

2006年SEELA等［27］通過(guò)Silyl－Hilbert－Johnson反應(yīng)，由5－鹵代－4－氯－2－三甲基乙酰胺－5－去氮嘌呤硅基化后和1－O－乙酰－2，3，5－三－O－苯甲?；璂－核糖核苷發(fā)生糖基化反應(yīng)合成了4，5－二鹵代－2－三甲基乙酰胺－5－去氮嘌呤核糖核苷1；1和飽和氨水在密閉耐壓反應(yīng)釜中，于120℃時(shí)反應(yīng)24h，得到化合物2－氨基－7－去氮腺苷2；1在甲醇鈉的甲醇溶液中回流反應(yīng)，得到4－甲氧基核苷中間體3；3在氫氧化鈉的1，4－二氧六環(huán)的溶液中回流，最終得到鳥(niǎo)苷類(lèi)化合物4；3在亞硝酸鈉的醋酸水溶液中脫掉氨基，在氫氧化鈉溶液中脫掉甲基，得到黃苷化合物5（見(jiàn)圖2）.

1.2 5－位去氮炔化反應(yīng)

在DNA或者RNA的嘌呤結(jié)構(gòu)中引入炔基或者氨基炔對(duì)它們的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性有很大影響［28－32］，它們既對(duì)抗酶的降解，也可以通過(guò)MALDI－TOF光譜技術(shù)增加檢測(cè)寡核苷酸的敏感性.同時(shí)，氨基功能化的寡核苷酸的制備和報(bào)道的基團(tuán)已經(jīng)成為核苷酸序列測(cè)定和診斷的一種重要工具.5－位去氮嘌呤核糖核苷的5－位碘代衍生物在引進(jìn)炔基和氨基炔上是非常有價(jià)值的中間體，用于合成其他取代類(lèi)型的衍生物.因此，把該類(lèi)碘代化合物作為起始化合物，在鈀催化下可以發(fā)生交聯(lián)偶合反應(yīng)［26］.1996年，SEELA等人以5－碘－5－去氮嘌呤核糖核苷2c、4c、5c作為前體物，通過(guò)鈀催化Sonogashira交聯(lián)偶合反應(yīng)，合成出具有新穎結(jié)構(gòu)的5－炔基和5－氨基炔－5－去氮嘌呤核糖核苷衍生物6、7和8（見(jiàn)圖3）.

圖2 鳥(niǎo)苷類(lèi)和黃苷類(lèi)化合物的合成Fig.2 The synthesis route of guanosine and xanthosine analogues

圖3 5－炔基和5－氨基炔－5－去氮嘌呤核糖核苷衍生物的合成Fig.3 The synthesis route of 5－alkynyl－5－deazapurine nucleoside and 5－aminoalkynyl－5－deazapurine nucleoside

1.3 4－（雜）芳基－5－去氮嘌呤核糖核苷類(lèi)化合物的合成

4－位具有芳基或者雜芳基取代的嘌呤核苷衍生物具有對(duì)白血病細(xì)胞系低濃度抑制細(xì)胞增殖活性.而且，一些4－芳基嘌呤核糖核苷呈現(xiàn)強(qiáng)烈抗丙肝活性.

2000年 UGARKAR等人［33］用2，3－O－異亞丙基－5－O－叔丁基二甲基硅－β－D－呋喃核糖和三（二甲氨基）磷以及四氯化碳的甲苯溶液中低溫反應(yīng)，再與4－氯吡咯［2，3－d］嘧啶反應(yīng)，得到有用的中間體4－氯－7－（2，3－O－異亞丙基－5－O－叔丁基二甲基硅－β－D－呋喃核糖）－7H－吡咯［2，3－d］嘧啶9.化合物9通過(guò)相應(yīng)的芳基或者雜芳基酸，鋅、錫、鋁試劑，在鈀催化劑的作用下發(fā)生交聯(lián)偶合反應(yīng)，以較高的產(chǎn)率生成4－取代－5－去氮雜嘌呤核糖核苷化合物10；接下來(lái)用三氟醋酸水溶液脫去保護(hù)基，可以得到目標(biāo)產(chǎn)物之一的核糖核苷化合物11（見(jiàn)圖4）：

圖4 新穎結(jié)構(gòu)4－取代－5－去氮嘌呤核糖核苷的合成Fig.4 The synthesis route of novel 4－substituted 5－deazapurine ribofuranosyls

1.4 5－去氮腺苷的1，N4－亞乙烯基化反應(yīng)

作為一種有效的分析手段，熒光光譜可為研究生物分子的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)及識(shí)別提供強(qiáng)有力的支持.對(duì)于天然核苷（酸）來(lái)說(shuō)，由于它們的熒光發(fā)光能力很弱，不能滿(mǎn)足熒光分析的需要.通過(guò)在核苷嘌呤環(huán)上引入雜環(huán)，使其與原有的雜環(huán)形成共軛體系，從而提高原有核苷的熒光發(fā)光能力.在這方面，1971年KOCHETKOV等［34］首次描述了9－烷基腺嘌呤以及1－烷基胞嘧啶和氯乙醛反應(yīng)，生成N9－烷基1，N6－亞乙烯基腺嘌呤或者N1－烷基1，N4－亞乙烯基胞嘧啶.2007年，SEELA和他的合作者將該類(lèi)反應(yīng)用在了5－去氮－2′－脫氧腺苷12合成1，N4－亞乙烯基－5－去氮腺苷13的反應(yīng)上 （見(jiàn)圖5），13具有很強(qiáng)的熒光性質(zhì)，顯現(xiàn)出134nm的斯托克斯位移（Stokes shift），量子產(chǎn)率是Ф＝0.53，13不管是在酸性介質(zhì)還是堿性介質(zhì)中均比它的母體化合物穩(wěn)定［35］.

圖5 1，N4－亞乙烯基－5－去氮腺苷的合成Fig.5 The synthesis route of 1，N4－ethenediyl－5－deaza adenosine

1.5 5－氟－5－去氮腺苷的合成

由于氟的范德華半徑為0.135nm，與氫的范德華半徑0.12nm相近，故5－氟－5－去氮腺嘌呤類(lèi)似于腺嘌呤.

2004年 MIGAWA和他的合作者［36］合成了重要醫(yī)藥中間體5－氟－5－去氮腺苷16：首先由4－氯－5－去氮嘌呤和選擇性氟化試劑發(fā)生選擇性親電氟化反應(yīng)，生成5－氟－5－去氮嘌呤14；14和1－氧－乙酰－2，3，5－三氧苯甲酰基－β－D－呋喃核糖發(fā)生偶合反應(yīng)，生成帶有保護(hù)基的核糖核苷15，15隨后在氨甲醇的溶液中脫去芳基保護(hù)基，得到5－氟－5－去氮腺苷16.（見(jiàn)圖6）。

圖6 5－氟－5－去氮腺苷的合成Fig.6 The synthesis route of 5－fluorinated－5－deaza adenosine

2 糖基的結(jié)構(gòu)修飾

除堿基外，核苷衍生物的生物活性與糖基的結(jié)構(gòu)也有密切的關(guān)系.通過(guò)改造糖基有時(shí)可以使藥物的抗病毒活性有很大的提高，同時(shí)還可以提高藥物的穩(wěn)定性及生物利用度，降低毒副作用［37］.這類(lèi)改造主要可通過(guò)以下幾種途徑來(lái)進(jìn)行：糖基的2′－位、3′－位或者5′－位分別進(jìn)行改造；2′－位、3′－位同時(shí)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾；糖環(huán)上進(jìn)行雜原子取代；用碳環(huán)取代原有的呋喃環(huán)；用四元環(huán)或六元環(huán)取代原有的五元呋喃環(huán)；用開(kāi)鏈結(jié)構(gòu)單元取代原有的五元環(huán)等.

其中對(duì)糖基的2′－位、3′－位或者5′－位分別進(jìn)行改造來(lái)獲得先導(dǎo)物是一種既簡(jiǎn)便且有效的途徑，齊多夫定（AZT）和扎西他賓（ddC）在這方面就是成功的例子.

2.1 5－去氮－5－乙炔－2′－脫氧－2′－氟－2′－C－甲基腺苷的合成

對(duì)于核苷化合物來(lái)說(shuō)，苷鍵的穩(wěn)定性是決定其生物活性以及作為候選藥物的重要因素.在2′－位和3′－位引入氟原子的糖能顯著增加核苷化合物的穩(wěn)定性，尤其是在酸性條件下，用氟原子取代后能增加其代謝穩(wěn)定性.因此，糖基氟化的核苷在核苷類(lèi)藥物中扮演著重要的角色.2008年P(guān)RHAVC及其合作者［38］從核苷17開(kāi)始，通過(guò)選擇性硅化和氧化，成功合成了5－去氮－5－乙炔－2′－脫氧－2′－氟－2′－C－甲基腺苷22.合成的關(guān)鍵步驟是用MeMgBr使酮18的羰基酮選擇性的甲基化；以及隨后用DAST將醇19氟化生成化合物20.最后由中間體21和乙炔基三甲基硅烷發(fā)生偶合反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物22.（見(jiàn)圖7）。

圖7 5－去氮－5－乙炔－2′－脫氧－2′－氟－2′－C－甲基腺苷的合成Fig.7 The synthesis route of 5－deaza－5－ethynyl－2′－deoxy－2′－fluoro－2′－C－methyladenosines

2.2 5－去氮－2′－β－C－甲基核糖核苷的合成

近年來(lái)，2′－位含有甲基的核糖核苷引起了人們的重視，2′－甲基在抑制丙肝病毒上起著很重要的作用［39］.2004年 ELDRUP等人［40］研究發(fā)現(xiàn)5－去氮嘌呤－（2′－C－甲基－β－D－呋喃糖）－吡咯［2，3－d］嘧啶和它的5－氟衍生物在抑制HCV RNA復(fù)制上有活性.1997年 WOLHE和他的合作者首次將一鍋煮Silyl－Hilbert－Johnson反應(yīng)應(yīng)用在嘧啶2′－C－甲基－β－D－核糖核苷的合成上［41］.首先，堿基23在乙腈中和BSA［雙（三甲基硅烷基）乙酰胺］發(fā)生硅化反應(yīng)，然后在SnCl4存在下和2－C－甲基－1，2，3，5－四－O－苯甲?；璂－呋喃糖24發(fā)生糖基化反應(yīng)，合成出中間體25，中間體25通過(guò)Pd／C脫溴和加氫生成帶有保護(hù)基的核苷26，在胺的甲醇溶液中脫掉保護(hù)基，得到2′－β－C－甲基豐加霉素（toyocamycin）27；27在酸性條件下，通過(guò)和亞硝酸鈉的反應(yīng)，可以使氨基變成酮基，生成肌苷（inosine）28，28的5－氰基可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺類(lèi)化合物（例如：化合物29ac、30a－c）（見(jiàn)圖8）.

圖8 5－去氮－2′－β－C－甲基核糖核苷的合成Fig.8 The synthesis route of 5－deaza－2′－β－C－methyl ribosides

2.3 5－去氮－2′－脫氧－2′－氟腺苷的合成

化合物31和32在不同的溫度條件下，生成主要產(chǎn)物β－D－異構(gòu)體33以及它的副產(chǎn)物α－異構(gòu)體34；室溫下，33在氨甲醇溶液中發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)并脫去苯甲酰基，生成6－溴－5－氰基－5－去氮嘌呤核苷35；35在DMF中，在DMAP催化下選擇乙?；?，生成3′，5′－二氧乙酰基衍生物36a，通過(guò)鈀炭將溴還原成氫，得到核苷36b.36b在二氧六環(huán)的碳酸鈉溶液中反應(yīng)，可以得到2－脫氧－2－氟代的核苷37a；37a分別在雙氧水的氨溶液、硫化氫的吡啶中反應(yīng)，得到核苷37b、37c（見(jiàn)圖9）.

圖9 5－去氮－2′－脫氧－2′－氟腺苷的合成Fig.9 The synthesis route of 5－deaza－2′－deoxy－2′－fluoro－adenosines

2.4 5－去氮－2′－脫氧－3′－脫氧－3′－氟核糖核苷的合成

以2′－脫氧核糖核苷38a和38b為起始化合物，5－位羥基通過(guò)叔丁基二苯基硅烷進(jìn)行保護(hù)，得到化合物39a和39b，經(jīng)過(guò)CrO3氧化、NaBH4還原、再用氟化試劑DAST取代3′－位的羥基，得到化合物40.40再進(jìn)行一系列的脫硅等反應(yīng)，便得到5－去氮－2′－脫氧－3′－脫氧－3′－氟核糖核苷類(lèi)化合物41a、41b、42a和42b.三磷酸酯類(lèi)化合物41b和42b被發(fā)現(xiàn)是HIV－1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑.（見(jiàn)圖10）：

圖10 5－去氮－2′－脫氧－3′－脫氧－3′－氟核糖核苷的合成Fig.10 The synthesis route of 5－deaza－2′－deoxy－3′－deoxy－3′－fluroribosides

2.5 4－取代－7－2′－脫氧－2′－氟－4′－疊氮－β－D－呋喃核糖吡咯并［2，3－d］嘧啶類(lèi)似物的合成

這幾年來(lái)，?？?biāo)教授帶領(lǐng)我們實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行5－去氮嘌呤核糖核苷4′－位糖基的改造，在4′－位上引入疊氮等基團(tuán)，經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)得到化合物43a和43b.分別以它們?yōu)槠鹗荚辖?jīng)過(guò)不同反應(yīng)得到化合物（45，46，47），將它們用在抗HIV或者抗HCV及抗HBV的制備藥物上［42－43］，應(yīng)用前景很廣（見(jiàn)圖11）.

圖11 4－取代－7－2′－脫氧－2′－氟－4′－疊氮－β－D－呋喃核糖吡咯并［2，3－d］嘧啶類(lèi)似物的合成Fig.11 synthesis of novel 4－subsituted－7－（2′－deoxy－2′－fluoro－4′－azido－β－D－ribofuranosyl）pyrrolo［2，3－d］pyrimidine analogues

3 結(jié)論和展望

由于5－去氮嘌呤是母體嘌呤理想的形狀模擬物，相應(yīng)的核糖核苷作為取代物或者抑制劑可以很自然地取代RNA組成.這種現(xiàn)象可以在核苷水平上，核糖核苷三磷酸酯或者作為核苷酸的組成來(lái)得到解釋.高度穩(wěn)定的糖苷鍵和通過(guò)內(nèi)部6－位氨基功能鍵得到修飾的核苷可以明顯阻止核苷轉(zhuǎn)化成酶，例如核苷聚磷酸酶或者胞苷去氨基酶.核苷類(lèi)作為潛在的藥物由于毒性經(jīng)常受到限制，但情況并非一直如此，例如，近年來(lái)帶有2′－甲基的5－去氮嘌呤核糖核苷對(duì)丙肝病毒聚合酶有很好的抑制作用，對(duì)哺乳動(dòng)物的聚合酶幾乎沒(méi)有毒性.因此.我們可以預(yù)測(cè)，將來(lái)通過(guò)對(duì)吡咯并［2，3－d］嘧啶核糖核苷的修飾，可以合成出具有較好活性的化合物，在抗病毒和抗癌臨床上具有很大的市場(chǎng).

［1］何軍林.抗病毒藥物的研究進(jìn)展［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè)，1996，6：321－327.

［2］董春紅，?？?biāo).L－核苷類(lèi)抗 HIV、HBV活性化合物研究進(jìn)展［J］.化學(xué)進(jìn)展，2005，17（5）：916－923.

［3］吳耀文，蔣宇揚(yáng)，趙玉芬，等.抗癌核苷類(lèi)似物［J］.有機(jī)化學(xué)，2003，23（10）：1091－1098.

［4］SUHADOLNIK R J.Pyrroloprimidine nucleosides in nucleoside antibiotics［M］.New York：Wiley－Interscience.1970：298－353.

［5］KASAI H，OHASHI Z，HARADA F，et al.Structure of the modified nucleoside Q isolated from escherichia coli transfer ribonucleic acid.7－（4，5－cis－dihydroxy－1－cyclopenten－3－ylaminomethyl）－7－deazaguanosine ［J］.Biochemistry，1975，14（19）：4198－4208.

［6］REVANKAR G R，ROBINS R K.Pyrrolo［2，3－d］pyrimidine（7－deazapurine）nucleosides in chemistry of nucleosides and nucleotides，New York：Plenum Press，1991：200－247.

［7］SEELA F，PENG X，LI H.Base－pairing，tautomerism，and mismatch discrimination of 7－h(huán)alogenated－7－deaza－2′－deoxyisoguanosine：oligonucleotide duplexes with parallel and antiparallel chain orientation［J］.J Am Chem Soc，2005，127：7739－7751.

［8］LI H，PENG X，SEELA F.Fluorescence quenching of parallel－stranded DNA bound ethidium bromide：the effect of 7－deaza－2′－deoxyisoguanosine and 7－h(huán)alogenated derivatives［J］.Bioorg Med Chem Lett，2004，14：6031－6034.

［9］SEELA F，HASSELMANN D.Synthesis von 7－desazainosin durch phasentransfer－glycosidierung［J］.Chem Ber，1980，113：3389－3393.

［10］WATANABE S，UEDA T.Thiocyanation of tubercidin and its derivatization to 6－propyl－and 6－cyano derivatives［J］.Nu－cleosides Nucleotides，1982（1）：191－203.

［11］WATANABE S，UEDA T.Conversion of tubercidin to toyocamycin：some properties of tubercidin derivatives［J］.Nucleosides Nucleotides，1983（2）：113－125.

［12］TOLMAN R L，ROBINS R K，TOWNSEND L B.Pyrrolo［2，3－d］pyrimidine nucleoside antibiotics.Total synthesis and structure of toyocamycin，unamycin B，vengicide，antibiotic E－212，and sangivamycin（BA－90912）［J］.J Am Chem Soc，1968，90：524－526.

［13］SAITO Y，KATO K，UMEZAWA K.Synthesis and structure－activity relationship of ribofuranosyl echiguanine analogs as inhibitors of phosphatidylinositol 4－kinase［J］.Tetrahedron，1998，54：4251－4266.

［14］BERGSTROM D E，BRATTESANI A J，OGAWA M K，et al.Antiviral activity of C－5substituted tubercidin analogs［J］.J Med Chem，1984，27：285－292.

［15］VELIZ E A，BEAL P A.6－Bromopurine nucleosides as reagents for nucleoside analogue synthesis［J］.J Org Chem，2001，66：8592－8598.

［16］SEELA F，SOULIMANE T，MERSMANN K，et al.2，4－Disubstituted pyrrolo［2，3－d］pyrimidineα－D－andβ－D－ribofuranosides related to 7－deazaguanosine［J］.Helv Chim Acta，1990，73：1879－1887.

［17］ELEONORAl M.VAN DER WENDEN，JACOBIEN K，et al.Ribose－modified adenosine analogs as potential partial agonists for the adenosine receptor［J］.J Med Chem，1995，38：4000－4006.

［18］GUPTA V，KOOL E T.A self－cleaving DNA nucleoside［J］.Chem Commun，1997：1425－1426.

［19］JANEBA Z，F(xiàn)RANCOM P，ROBINS M J.Efficient syntheses of 2－chloro－2′－deoxyadenosine （cladribine）from 2′－deoxyguanosine［J］.J Org Chem，2003，68：989－992.

［20］SEELA F，PENG X.Regioselective syntheses of 7－h(huán)alogenated 7－deazapurine nucleosides related to 2－amino－7－deaza－2′－deoxyadenosine and 7－deaza－2′－deoxyisoguanosine［J］.Synthesis，2004：1203－1210.

［21］MATSUDA A，SHINOZAKI M，YAMAGUCHI T，et al.Nucleosides and nucleotides.103.2－Alkynyladenosines：a novel class of selective adenosine A2receptor agonists with potent antihypertensive effects［J］.J Med Chem，1992，35：241－252.

［22］AERSCHOT A A V，MAMOS P，WEYNS N J，et al.Antiviral activity of C－alkylated purine nucleosides obtained by cross－coupling with tetraalkyltin reagents［J］.J Med Chem，1993，36：2938－2942.

［23］LAKSHMAN M K，KEELER J C，HILMER J H，et al.Palladium－catalyzed C－N bond formation：facile and general synthesis of N6－aryl 2′－deoxyadenosine analogues［J］.J Am Chem Soc，1999，121：6090－6091.

［24］LAKSHMAN M K，HILMER J H，MARTIN J Q，et al.Palladium catalysis for the synthesis of hydrophobic C－6and C－2aryl 2′－deoxynucleosides，comparison of C－C versus C－N bond formation as well as C－6versus C－2reactivity［J］.J Am Chem Soc，2001，123：7779－7787.

［25］VELIZ E A，STEPHENS O M，BEAL P A.Synthesis and analysis of RNA containing 6－trifluoromethylpurine ribonucleoside［J］.Org Lett，2001（3）：2969－2972.

［26］SEELA F，ZULAUF M.Palladium－catalyzed cross coupling of 7－iodo－2′－deoxytubercidin with terminal alkynes［J］.Synthesis，1996：726－730.

［27］SEELA F，PENG X.7－Functionalized 7－deazapurine ribonucleosides related to 2－aminoadenosine，guanosine，and xanthosine：glycosylation of pyrrolo［2，3－d］pyrimidines with 1－O－acetyl－2，3，5－tri－O－benzoyl－D－ribofuranose［J］.J Org Chem，2006，71（1）：81－90.

［28］SEELA F，ZULAUF M.7－Deazaadenine－DNA：bulky 7－iodo substituents or hydrophobic 7－h(huán)exynyl chains are well accommodated in the major groove of oligonucleotide duplexes［J］.Chem Eur J，1998，4：1781－1790.

［29］SEELA F，ZULLAUF M.Synthesis of oligonucleotides containing pyrazolo［3，4－d］pyrimidines：the influence of 7－substituted 8－aza－7－deazaadenines on the duplex structure and stability［J］.J Chem Soc，Perkin Trans，1999：479－488.

［30］BUHR C A，WAGNER R W，GRANT D，et al.Oligodeoxynucleotides containing C－7propyne analogs of 7－deaza－2′－deoxyguanosine and 7－deaza－2′－deoxyadenosine［J］.Nucleic Acids Res，1996，24：2974－2980.

［31］BALOW G，MOHAN V，LESNIK E A，et al.Biophysical and antisense properties of oligodeo xynucleotides containing 7－propynyl－7－iodo－and 7－cyano－7－deaza－2－amino－2′deoxyadenosines［J］.Nucleic Acids Res，1998，26：3350－3357.

［32］HE J，SEELA F.Propynyl groups in duplex DNA：stability of base pairs incorporating 7－substituted－8－aza－7－deazapurines or 5－substituted pyrimidines［J］.Nucleic Acids Res，2002，30：5485－5496.

［33］UGARKAR B G，DARE J M，KOPCHO J J，et al.Adenosine kinase inhibitors.1.Synthesis，enzyme inhibition，and antiseizure activity of 5－iodotubercidin analogues［J］.J Med Chem，2000，43：2883－2893.

［34］KOCHETKOV N K，SHIBAEV V N，KOST A A.New reaction of adenine and cytosine derivatives，potentially useful for nucleic acids modification［J］.Tetrahedron Lett，1971，12：1993－1996.

［35］SEELA F，SCHWEINBERGER E，XU K Y，et al.1，N6－etheno－2′－deoxytubercidin and pyrrolo－C：synthesis，base pairing，and fluorescence properties of 7－deazapurine nucleosides and oligonucleotides［J］.Tetrahedron，2007，63：3471－3482.

［36］WANG X，SETH P P，RANKEN R，et al.Synthesis and biological activity of 5－fluorotubercidin［J］.Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2004，23：161－170.

［37］WANG J，F(xiàn)ROEYEN M，HERDEWIJIN P.Six－membered carbocyclic nucleosides.Advances in antiviral drug design［M］.Amsterdam，Elsevier，2004：119－145.

［38］PRHAVC M，DYATKINA N，KEICHER J，et al.Synthesis and biological activity of 7－deaza－7－ethynyl－2′－deoxy－2′－fluoro－2′－C－methyladenosine and its 2′－C－methyl－ribo analogue［J］.Nucleic Acids Symposium，2008，67：643－644.

［39］ELDRUP A B，ALLERSON C R，BENNETT C F，et al.Structure－activity relationship of purine ribonucleosides for inhibition of hepatitis C virus RNA－dependent RNA polymerase［J］.J Med Chem，2004，47：2283－2295.

［40］ELDRUP A B，PRHAVC M，BROOKS J，et al.Structure－activity relationship of heterobase－modified 2′－C－methyl ribonucleosides as inhibitors of hepatitis C virus RNA replication［J］.J Med Chem，2004，47：5284－5297.

［41］HARRY R E，SMITH J M，WOLFE M S.A Short，flexible route toward 2′－C－branched ribonucleosides［J］.J Org Chem，1997，62：1754－1759.

［42］?？?biāo)，包新洪，郭曉河，等.2′－氟－4′－取代－核苷類(lèi)似物、其制備方法及其應(yīng)用：中國(guó)專(zhuān)利，CN ZL200710137548［P］.2007.

［43］GUO X H，LI Y J，TAO L，et al.Synthesis and anti－HIV－1activity of 4－substituted－7－（2′－deoxy－2′－fluoro－4′－azido－β－D－ribofuranosyl）pyrrolo［2，3－d］pyrimidine analogues［J］.Bioorg Med Chem Lett，2011，21：6770－6772.