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        緩釋銅的凹土/海藻酸鈉復(fù)合微球的制備及性能測(cè)試

        2013-10-11 08:35:32徐婷婷李治方
        化工進(jìn)展 2013年2期
        關(guān)鍵詞:載藥海藻微球

        徐婷婷,李治方,吳 潔,陳 靜

        (淮陰工學(xué)院,江蘇 淮陰 223003)

        海藻酸鈉(sodium alginate,SA)是天然多糖類化合物,具有生物可降解性、毒性低、生物相容性高及生物黏附性好等特點(diǎn)[1-2]。SA能與多價(jià)金屬陽離子 Ca2+、Al3+等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)形成三維凝膠網(wǎng)絡(luò),該凝膠具有熱不可逆性,是傳統(tǒng)的藥物控釋載體、微生物及酶的固定化材料[3-5]。但是,凝膠強(qiáng)度不高削弱了SA載藥微球的緩釋效果[5-7]。凹土是一種天然一維納米材料,具有良好的吸附特性[8],作為藥物及其輔料在歐美國(guó)家已被納入藥典[9]。凹土良好的納米增強(qiáng)作用可有效提升SA微球的凝膠強(qiáng)度,且其良好的吸附性能與SA的溶脹控釋性能具有完美的協(xié)同作用,從而顯著提升微球的緩釋能力。銅(Cu)是生命體必須的微量元素,對(duì)血紅蛋白的形成起活化作用,促進(jìn)鐵的吸收和利用,在傳遞電子、彈性蛋白的合成、結(jié)締組織的代謝等方面有重要的意義。缺乏銅會(huì)引起貧血、毛發(fā)異常、骨骼和動(dòng)脈異常,以致腦障礙;但是過剩則會(huì)引起肝硬化、腹瀉、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙和直覺神經(jīng)障礙[10]。通過飼料添加緩釋銅制劑以保證 Cu離子代謝的穩(wěn)定是經(jīng)濟(jì)而又有效的促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)的途徑。本研究提供的凹土/海藻酸鈉復(fù)合微球具有良好的載藥及緩控釋性能,并可進(jìn)一步用于其它生命體所需的微量元素或藥物的緩釋控釋。

        1 實(shí) 驗(yàn)

        1.1 原材料

        凹土(中源礦業(yè)提供)。無水氯化鈣、氫氧化鈉(上海青析化工有限公司);SA(上?;瘜W(xué)試劑站分裝廠)、磷酸二氫鉀(南京化學(xué)試劑有限公司)、硝酸(汕頭市西隴化工有限公司)、鹽酸、硫酸(上海實(shí)意化學(xué)試劑有限公司),所有試劑均為分析純。

        1.2 Cu離子標(biāo)準(zhǔn)曲線及濃度測(cè)定

        使用北京普析通用有限責(zé)任公司的TAS-990AFG型原子吸收分光光度計(jì)測(cè)定Cu離子濃度。標(biāo)準(zhǔn)曲線以去離子水為空白樣,于324.7 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度[11],回歸方程的線性相關(guān)系數(shù)R2值均在0.999以上。

        1.3 復(fù)合微球的制備、載藥和釋放

        (1)制備 采用滴制法制備復(fù)合微球,40 ℃水浴下攪拌勻化,配制20 g/L SA水溶液。凹土以2 mol/L的硫酸酸化,洗脫至中性后,以水配置成2%濃度漿料,攪拌分散 24 h。將分散好的酸化凹土(AP,acidulated palygorskite)與20 g/L SA水溶液按一定比例混合,于50 ℃水浴下攪拌2 h。將復(fù)合物通過恒流泵以7 mL/min的速度滴到2% CaCl2溶液中,持續(xù)攪拌交聯(lián)固化一定時(shí)間,收集并用去離子水沖洗。

        (2)載藥 將制備好的微球浸入1%硫酸銅溶液中吸附4 h后過濾。所得微球以10 mL去離子水洗滌后于50~60℃烘干至恒重。微球吸附Cu的總量和吸附率分別按式(1)和式(2)計(jì)算。

        式中,W1為添加的Cu的質(zhì)量;Cf為濾液的濃度;n為稀釋倍數(shù);V為緩沖液體積。

        (3)釋放 稱取0.5 g復(fù)合微球置于200 mL的pH值為6.8的人工模擬腸磷酸緩沖液中,37 ℃水浴恒溫振蕩器震蕩,轉(zhuǎn)速100 r/min。定時(shí)取樣。水樣過0.45 μm微孔濾膜。Cu的釋放率按式(3)計(jì)算。

        式中,C1為溶液濃度;M為微球吸附Cu的總量。

        2 結(jié)果和討論

        2.1 凹土對(duì)微球載銅和緩釋性能的影響

        海藻酸鹽微球給藥系統(tǒng)是近年來研究較多的一類新型口服藥物控釋載體,已成功應(yīng)用于多種藥物的控制釋放,但是其凝膠強(qiáng)度仍有待提高。本研究通過對(duì) SA微球和 SA/AP復(fù)合微球進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn),比較兩種微球的吸附和累積釋放率。

        實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,AP/SA復(fù)合微球的吸附率(94.60%)比SA微球(91.82%)高,釋放速度顯著降低(圖1),說明加入凹土的復(fù)合微球?qū)α蛩徙~的緩釋性能有一定的改善。因此,本研究將凹土與SA進(jìn)行復(fù)合。

        SA與AP的比例變化會(huì)影響微球結(jié)構(gòu),從而影響微球的載藥釋藥性能。隨著 AP/SA比例的增大(10%~40%),Cu2+的吸附率逐漸增大并趨于穩(wěn)定。AP本身具有良好的吸附性能,其加入對(duì)微球的吸附能力體現(xiàn)出一種協(xié)同作用。而AP的量增多之后,降低了微球的彈性,從而一定程度上會(huì)降低微球的吸附性能。不同凹土含量對(duì)Cu2+釋放性能的影響見圖2,AP/SA的比例為20%時(shí)的釋放率相對(duì)緩慢,且對(duì)Cu2+的吸附率也較高(94.60%)。綜合考慮吸附與緩釋性能,AP/SA的比例為20%為最佳。

        圖1 凹土對(duì)微球累積釋放率的影響

        圖2 AP/SA比例對(duì)微球累積釋放率的影響

        2.2 交聯(lián)條件對(duì)載銅及其緩釋的影響

        交聯(lián)條件對(duì)形成微球的密實(shí)程度有很大影響,因此會(huì)顯著影響微球的載藥與釋藥性能[12-13]。微球的吸附率隨著交聯(lián)劑CaCl2濃度的增加而先增加后降低(表1)。隨著交聯(lián)時(shí)間的增加,微球?qū)?Cu2+的吸附率先增大后趨于穩(wěn)定(值分別為 94.60%、98.99%、98.98%),但交聯(lián)時(shí)間為0.5 h時(shí)緩釋控制最為良好(圖3)。Cu2+在微球上的載負(fù)可能有兩種形式:一種是吸附;另一種為微球豐富的毛細(xì)孔結(jié)構(gòu)容納一定的 CuSO4溶液。CaCl2濃度小,交聯(lián)時(shí)間短的時(shí)候,三維凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)不完善,吸附量和容留量都小,CaCl2濃度增大,交聯(lián)時(shí)間增長(zhǎng),完善的凝膠結(jié)構(gòu)使得微球的吸收能力變強(qiáng),但是吸附主要是在外表面,且毛細(xì)留容量較小。吸附在表面的Cu2+釋放路徑短,而吸附在內(nèi)部的Cu2+釋放出來要經(jīng)過較長(zhǎng)的路徑,從而顯示出緩釋的效果。因此,雖然隨著CaCl2濃度增加和交聯(lián)時(shí)間的延長(zhǎng),微球的吸附性能略有提高,而緩釋性能卻有所降低。因此,本實(shí)驗(yàn)采用CaCl2濃度為2%,交聯(lián)時(shí)間為0.5h。

        2.3 微球釋放過程中的形態(tài)表征

        從圖4顯示的微球在緩沖溶液中的溶脹性能比較中可看出,在藥物釋放了1 h后,AP/SA復(fù)合微球的粒徑明顯小于SA微球,且微球中心未完全溶脹微球中心仍有藍(lán)色的顆粒狀物質(zhì),而SA微球的凝膠強(qiáng)度很小而且微球中的銅離子基本完全釋放呈白色狀。

        在pH值為6.8的磷酸鹽緩沖液(模擬人工腸液)環(huán)境中,微球中的海藻酸根離子與鉀離子形成可溶性海藻酸鹽,吸水后造成凝膠微球發(fā)生不同程度的溶脹,隨著時(shí)間延長(zhǎng),溶脹的微球開始溶蝕,因此在藥物釋放過程中,藥物擴(kuò)散與骨架溶蝕同時(shí)進(jìn)行。

        表1 CaCl2濃度對(duì)微球吸附性的影響

        圖3 交聯(lián)時(shí)間對(duì)微球累積釋放率的影響

        圖4 微球在PBS中釋放1 h

        2.4 微球的掃描電鏡(SEM)圖譜

        由圖5(a)和(d)的對(duì)比可見,復(fù)合微球的表面比SA微球要褶皺得多,因此藥物從微球中釋放出來要經(jīng)過更長(zhǎng)的途徑,AP/SA復(fù)合微球的緩釋作用有所提高。圖5(b)進(jìn)一步展示了復(fù)合微球外表皺褶的大比表面積,較大的比表面積是復(fù)合微球的載藥率高的一個(gè)重要因素。而圖5(c)顯示載銅復(fù)合微球中有大量的毛細(xì)管;微球中毛細(xì)孔的毛細(xì)作用也可能是微球載銅量提高的重要因素。

        圖5 微球的電鏡照片

        3 結(jié) 論

        滴制法制備載銅AP/SA復(fù)合微球的最佳工藝條件是:原料經(jīng)充分研磨分散,SA濃度2%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)),CaCl2濃度2%(質(zhì)量分?jǐn)?shù)),AP/SA=1∶5,復(fù)合溫度50 ℃,交聯(lián)時(shí)間30 min,pH=5。微球烘干前,外表光滑圓潤(rùn),粒徑約為2 mm,烘干后,外表粗糙,粒徑約為1 mm。AP/SA復(fù)合微球與SA微球相比,吸附率由91.82%提高到94.60%,在2 h內(nèi)的釋放率由66.35%降低到22.78%,得到了一定程度的減緩,這說明在復(fù)合微球中,凹土起到了改善其凝膠強(qiáng)度和緩釋性能的作用。本復(fù)合微球可進(jìn)一步用于其它生命體所需的微量元素或藥物的緩釋控釋。

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