施媛 王玫 王必蓮 包仁君 門瓊

惡性腫瘤患者存在免疫功能紊亂，而手術(shù)、放療或化療均可使機(jī)體的免疫功能降低，不僅表現(xiàn)在免疫細(xì)胞數(shù)量的改變，而且還存在T細(xì)胞亞群比例失調(diào)。因此在腫瘤治療中輔以免疫調(diào)節(jié)劑，保護(hù)機(jī)體的免疫功能已成為臨床治療的常規(guī)方案［1］。胸腺肽α1作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，國內(nèi)外已將其應(yīng)用于治療腫瘤化療前后及其他原因所致免疫功能低下的患者。本研究通過惡性腫瘤患者化療后骨髓抑制期間使用胸腺肽α1，從而觀察該藥物對(duì)腫瘤患者骨髓功能恢復(fù)的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年11月至2011年11月在我科住院化療后出現(xiàn)骨髓Ⅰ～Ⅳ度抑制的惡性腫瘤患者176例，均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤。男78例，女98例;年齡26～80歲，中位年齡60.3歲;體力狀況(ECOG標(biāo)準(zhǔn))為1～3級(jí)。其中非小細(xì)胞肺癌29例，胃癌18例，直結(jié)腸癌25例，乳癌19例，卵巢癌17例，食管癌13例，子宮內(nèi)膜癌9例，汗腺癌4例，多發(fā)性骨髓瘤8例，淋巴瘤16例，膽管癌11例，鼻咽癌5例，腦膠質(zhì)瘤2例。所有病歷根據(jù)不同病種采用不同化療方案，所用藥物有：IFO、DDP、THP、DCTAX、替吉奧、OXA、卡培他濱、CBP、EADM、伊立替康、GEM、NVB、VDS、VP16、奈達(dá)鉑、替莫唑胺、VCR。

1.2 方法 176例化療后骨髓抑制患者隨機(jī)分成2組，接受重組人粒細(xì)胞集落刺激因子聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽α1 86例(治療組)，單用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子90例(對(duì)照組)。2組年齡、性別比、臨床分期、化療前體力狀況分級(jí)等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子100μg，皮下注射，1次/d，聯(lián)合胸腺肽α1(注射用胸腺法新，成都地奧九泓制藥廠生產(chǎn))1.6 mg/次，加入注射用水1 ml中皮下注射，1次/d，每日復(fù)查血常規(guī)，直至骨髓功能恢復(fù)正常。對(duì)照組僅使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子100μg，皮下注射，1次/d，每日復(fù)查血常規(guī)，直至骨髓功能恢復(fù)正常。觀察2組患者骨髓功能恢復(fù)所需要時(shí)間。

1.3 骨髓抑制分級(jí)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)：骨髓抑制分為4度：Ⅰ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)3×109/L～3.9×109/L;Ⅱ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)2×109/L～2.9×109/L;Ⅲ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)1×109/L～1.9×109/L;Ⅳ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1×109/L。白細(xì)胞＞4.0×109/L為有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS14.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后白細(xì)胞變化及治療時(shí)間 所有病例經(jīng)治療后骨髓功能均恢復(fù)正常，治療組治療期間無明顯胸腺肽相關(guān)性發(fā)熱、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生。治療前2組白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2組白細(xì)胞計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療組骨髓抑制恢復(fù)時(shí)間低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表1。

表1 治療前后白細(xì)胞變化及治療時(shí)間±s

表1 治療前后白細(xì)胞變化及治療時(shí)間±s

注：與治療組比較，*P＜0.05

對(duì)照組(n=90) 5.3±1.2

2.2 不同骨髓抑制患者治療前后白細(xì)胞變化及治療時(shí)間 骨髓抑制程度嚴(yán)重的患者，治療組骨髓抑制恢復(fù)時(shí)間顯著低于對(duì)照組(P ＜0.01)。見表2、3。

表2 Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制患者治療前后白細(xì)胞變化及治療時(shí)間±s

表2 Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制患者治療前后白細(xì)胞變化及治療時(shí)間±s

注：與治療組比較，*P＜0.05

對(duì)照組(n=64) 2.7±0.6 8.5±1.2 3.8±0.9*

3 討論

化療是治療惡性腫瘤綜合療法的重要組成部分，但是，化療最常見的毒副作用為骨髓抑制，由于白細(xì)胞下降常增加感染的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致病死率增高［2］。胸腺肽(又名胸腺素、胸腺五肽)是胸腺組織分泌的具有生理活性的一組多肽。胸腺肽主要活性成分是由28個(gè)氨基酸組成的胸腺肽α1(Tα1)，現(xiàn)已有化學(xué)合成的商品［3］。胸腺肽有多樣生物學(xué)活性，具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用，主要是誘導(dǎo)T細(xì)胞分化成熟、增強(qiáng)細(xì)胞因子的生成和增強(qiáng)B細(xì)胞的抗體應(yīng)答，能促使有絲分裂原激活后的外周血中的淋巴細(xì)胞成熟，增加T細(xì)胞上各種淋巴因子的分泌和淋巴因子受體水平，同時(shí)通過對(duì)T4輔助細(xì)胞的激活作用來增強(qiáng)淋巴細(xì)胞反應(yīng)。此外，胸腺肽可能影響NK前體細(xì)胞的趨化，該前體細(xì)胞在暴露于干擾素后變得更有細(xì)胞毒性［4］。有研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽α1劑量從1～100 ng/ml可以明顯增強(qiáng)正常小鼠骨髓來源的非貼壁細(xì)胞的增殖和分化。在100 ng/ml時(shí)達(dá)到最大效應(yīng)并增加骨髓來源克隆的形成，增加克隆的數(shù)量、頻率及大小。給予造血功能受抑制的小鼠胸腺肽α1也可以增加骨髓細(xì)胞的分化和克隆的形成［5］。胸腺肽α1能啟動(dòng)骨髓集落生成單位增值，促進(jìn)骨髓T細(xì)胞和造血細(xì)胞的生長發(fā)育，序貫地作用于T細(xì)胞發(fā)育、生長、分化、成熟的各個(gè)階段，通過cAMP及cGMP引發(fā)細(xì)胞內(nèi)極聯(lián)放大反應(yīng)，發(fā)揮免疫整合作用，并增強(qiáng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞活力，增強(qiáng)抑瘤效果，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡［6］。通過以上機(jī)制，胸腺肽α1可刺激骨髓粒細(xì)胞的生成和釋放入血，增加外周血白細(xì)胞總數(shù)。本資料表明，在惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制期間，聯(lián)合應(yīng)用胸腺肽α1，可以促進(jìn)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)的恢復(fù)，減低化療藥物抑制造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)，使機(jī)體的免疫功能恢復(fù)。對(duì)于重度骨髓抑制的患者，效果尤其顯著。因而能增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，降低繼發(fā)性感染的發(fā)生率及相關(guān)死亡率，同時(shí)改善患者的體力，提高患者的生活質(zhì)量。

表3 Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制患者治療前后白細(xì)胞變化及治療時(shí)間±s

表3 Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制患者治療前后白細(xì)胞變化及治療時(shí)間±s

注：與治療組比較，*P＜0.01

對(duì)照組(n=26) 1.2±0.3 6.0±2.0 7.9±1.2*

1 Zgabg Y，Chen H，Li YM，etal.Thymosin alpha1-and ulinastatin-based immunomodulatory strategy for sepsis arising from intra-abdominal infection due to carbapenem-resistant bacteria.J Infect Dis，2008，198：723-730.

2 周繼昌主編.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué).第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.38.

3 Maio M，Mackiewicz A，Testori A，etal.Large randomized study of thymosin alpha1，interferon alfa，or both in combination with dacarbazine in patients with metastatic melanoma.JClin Oncol，2010，28：1780-1787.

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5 姜勇.胸腺肽α1配合化療治療中晚期腫瘤的研究.河北醫(yī)藥，2012，34：47-48.

6 盛樹力主編.多肽素的當(dāng)代理論和應(yīng)用.第1版.北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，1998.341-364.