劉怡

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種進(jìn)行性慢性疾病，主要累及骶髂關(guān)節(jié)、脊柱及外周關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為不同程度的間歇性發(fā)作的背部疼痛，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱強直和關(guān)節(jié)強直。AS的發(fā)病機制至今尚未完全明確。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是炎癥級聯(lián)反應(yīng)中重要的促炎性細(xì)胞因子之一，在AS發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用［1］。傳統(tǒng)的治療方法只能使部分患者病情緩解，且均存在一定的不良反應(yīng)。隨著生物治療技術(shù)的發(fā)展，TNF-α拮抗劑已成為目前治療AS較有效的方法之一。依那西普為重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(rhTNFR-Fc)，它能有效阻斷腫瘤壞死因子受體，以靶向治療影響發(fā)病機制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗炎和抗滑膜增殖的作用。本研究對AS患者應(yīng)用依那西普進(jìn)行治療12周，評價其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2009年7月至2011年9月收治的AS患者43例，男37例，女6例;年齡16～48歲，平均(26±8)歲;平均病程12～46個月;診斷均符合1984年修訂的AS紐約分類標(biāo)準(zhǔn)［2］，人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B27均為陽性，并處于疾病活動期，6周內(nèi)未使用其他生物制劑或甲氨喋呤等改善病情藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床確診脊柱已經(jīng)完全強直患者;(2)有嚴(yán)重肝腎功能異常以及循環(huán)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變者;(3)3個月內(nèi)接受過抗TNF-α藥物治療或其他任何藥物臨床試驗者;(4)乙肝表面抗原陽性或人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體陽性者;(5)惡性腫瘤患者或有家族史的患者及有結(jié)核感染病史或結(jié)核菌素試驗強陽性者。

1.2 方法 以常規(guī)基本療法為基礎(chǔ)，甲氨喋呤+羥氯喹+柳氮磺胺吡啶(0.75 g，3次/d，口服)+非甾體類消炎(塞來昔布膠囊200 mg，2次/d，口服)在此基本療法的基礎(chǔ)上加依那西普25 mg，2次/周，上臂皮下注射，療程為12周;病情控制4周后，酌情停用非甾體類消炎止痛藥塞來昔布。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者在治療前、后Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(bath ankylosingspondylitis disease activity index，BASDAI)、Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)(bath ankylosing spondylitisfunctional index，BASFI)、晨僵時間、夜間背痛和總體背痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)、患者總體評價(patients global assessment PGA)及紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)等實驗室指標(biāo)的變化。

1.4 療效評定 對治療前與治療12周后BASDAI、BASFI晨僵時間、夜間背痛和總體背痛VAS、PGA的平均評分值及ESR、CRP等實驗室指標(biāo)的變化進(jìn)行綜合評價［3］。

1.5 安全性評估 記錄所在治療期間發(fā)生的不良事件，并同時判斷這些不良事件與實驗藥物的因果關(guān)系。根據(jù)不良事件的發(fā)生頻率和類型，比較實驗用藥的安全性。對于任何在觀察結(jié)束時仍異常的安全性實驗室檢查項目，進(jìn)行跟蹤隨訪直至穩(wěn)定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后各項療效評價指標(biāo)數(shù)值比較 治療12周后，晨僵時間、夜間背痛均有明顯改善(P＜0.05);總體背痛VAS、PGA、BASDAI及BASFI平均評分值均下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 各項療效評價指標(biāo)比較n=43，±s

表1 各項療效評價指標(biāo)比較n=43，±s

注：與治療前比較，*P＜0.05

評價指標(biāo) 治療前 治療后BASDAI評分(分) 6.7±1.3 3.2±0.9*BASFI評分(分) 6.2±1.1 3.1±1.0*晨僵時間(min) 51±36 14±10*夜間背痛VAS(分) 6.6±2.3 2.6±1.7*總體背痛VAS(分) 6.4±1.6 2.4±1.4*PGA(分) 6.8±1.4 2.3±1.3*

2.2 治療前后實驗室指標(biāo)變化比較 AS患者的ESR、CRP與治療前比較均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 實驗室指標(biāo)變化比較n=43，±s

表2 實驗室指標(biāo)變化比較n=43，±s

注：與治療前比較，*P＜0.05

指標(biāo) 治療前 治療后ESR(mm/h) 43±20 17±8*CRP(mg/L) 23±14 10±4*

2.3 不良反應(yīng) 本組43例AS患者中有12例出現(xiàn)了可能與治療相關(guān)的不良事件，發(fā)生率27.91%;其中發(fā)生注射部位反應(yīng)5例，上呼吸道感染4例，出現(xiàn)肝功能輕度異常3例，對癥治療后好轉(zhuǎn)，4例上呼吸道感染加用抗生素治療。所有患者均未出現(xiàn)腎功能異常，未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)，安全性評估較好。對于在觀察結(jié)束時仍異常的實驗室檢查項目，進(jìn)行跟蹤隨訪直至穩(wěn)定。

3 討論

AS的患病率約為0.38%，好發(fā)于15～40歲青壯年，一旦患病將會逐漸喪失關(guān)節(jié)功能和勞動能力［4］。目前仍無治療該病的特異性方法。現(xiàn)在臨床通常采用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)及皮質(zhì)激素等治療，控制強直性脊柱炎病情進(jìn)展［5］，雖短期能夠控制病情，但長期療效不佳，且不良反應(yīng)較大，患者長期依從性較差。

依那西普是一種可溶性TNF-α受體融合蛋白，主要機制是結(jié)合血清中TNF-α，阻斷TNF-α與細(xì)胞表面TNF-α受體的結(jié)合，抑制由TNF-α受體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)及炎癥過程。自2000年國外開始嘗試使用依那西普治療強直性脊柱炎，臨床試驗結(jié)果表明患者的BASDAI、BASFI及生活質(zhì)量均得到改善，并表現(xiàn)出較好的耐受性［6］。鄧小虎等［7，8］進(jìn)行了隨機、雙盲、安慰劑平行對照的應(yīng)用依那西普治療52例AS患者的臨床試驗，結(jié)果依那西普組在第6周時可使54%的患者BASDAI改善50%以上，而12周時則更升至81%，并且其他評估病情活動性指標(biāo)如BASFI等均有顯著改善(P＜0.01)，顯示依那西普良好的控制病情的作用。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過依那西普治療12周后患者的晨僵時間、夜間背痛均有明顯改善，總體背痛VAS、PGA、BASDAI及BASFI平均評分值均下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。在為期12周的治療觀察期間，我們發(fā)現(xiàn)注射部位反應(yīng)和上呼吸道感染是依那西普治療AS最常見的不良反應(yīng)，均對癥治療后緩解，未做停藥處理。

綜上所述，應(yīng)用依那西普治療活動期AS起效快，可以迅速緩解多種臨床癥狀，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，有較高的臨床安全性。

1 譚校，白玉雙，王海，等.依那西普聯(lián)合沙利度胺治療強直性脊柱炎的臨床研究.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2009，8：50-51.

2 Braun J，Brandt J，Listing J，et al.Long-term efficacy and safety ofinfliximab in the treatment of ankylosing spondylitis：an open，observational，extension study of a three-month，randomized，placebo-con trolled trial.Arthritis Rheum，2003，48：2224-2233.

3 郝慧琴，黃烽，鄧小虎，等.依那西普不同用藥方案治療強直性脊柱炎療效比較.中國藥物與臨床，2008，8：432-436.

4 張奉春主編.風(fēng)濕免疫學(xué).第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009.147-158.

5 趙福濤，管劍龍，韓星海.甲氨蝶呤治療強直性脊柱炎髖關(guān)節(jié)病變的臨床研究.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2007，11：213-216.

6 李少紅，馬彬，譚繼英，等.依那西普治療強直性脊柱炎的系統(tǒng)評價.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2009，9：423-429.

7 鄧小虎，黃烽，張亞美，等.依那西普治療強直性脊柱炎的隨機、雙盲、平行對照臨床研究.軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報，2009，30：21-23.

8 張曉剛，李振彬.關(guān)節(jié)腔注射依那西普治療強直性脊柱炎雙膝關(guān)節(jié)受累 1 例.臨床誤診誤治，2013，26：97-99.