阮 久 勇, 曲 敏 杰, 李 成 斌, 姜 殿 平, 郭 靜, 徐 東 超, 李 天 琪

( 1.大連工業(yè)大學(xué) 紡織與材料工程學(xué)院, 遼寧 大連 116034; 2.大連奇凱醫(yī)藥科技有限公司, 遼寧 大連 123000 )

0 引 言

2002年全國營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,我國的老年人群中,年齡超過60歲的高血壓患病率達(dá)到49.1%[1]。如此高的發(fā)病率為抗高血壓藥物發(fā)展提供了廣闊的發(fā)展空間,許多降壓藥在臨床實(shí)踐中逐漸被淘汰,而卡托普利作為最有效的ACE類抗高血壓藥物之一一直延續(xù)使用至今[2]。3-乙酰巰基-2-甲基丙酸(β-acetylthio-α-methylpropionic acid, DL-AT, DL-加成酸)是一種具有光學(xué)活性的羧酸,其D型異構(gòu)體是目前治療高血壓藥物卡托普利的重要中間體[3]。由于目前國內(nèi)尚未詳細(xì)報(bào)道該中間體合成路線,因此,研究3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的合成及工業(yè)化探索具有重要的理論意義和社會(huì)意義。本實(shí)驗(yàn)以硫代乙酸、甲基丙烯酸為原料[4],在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下經(jīng)過縮合反應(yīng)、甲基環(huán)己烷重結(jié)晶得到收率較高的產(chǎn)品。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

硫代乙酸、甲基丙烯酸、甲基環(huán)己烷、甲苯,均為分析純。

氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用儀,Spectrum One-B傅里葉變換紅外光譜儀,精密增力電動(dòng)攪拌器,數(shù)顯智能油鍋,AC-80核磁共振儀。

1.2 合成原理

硫代乙酸與甲基丙烯酸在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下生成縮合反應(yīng),反應(yīng)方程式如下:

1.3 合成步驟

用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)氣體置換3～4次,緩慢通入氮?dú)馔瑫r(shí)向反應(yīng)釜內(nèi)加入74.5 g硫代乙酸、60.7 g甲基丙烯酸,將反應(yīng)釜升溫至60 ℃,反應(yīng)開始放熱升溫至85 ℃,此時(shí)將釜升溫至90 ℃保溫1 h,取樣氣相測試甲基丙烯酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于0.2%即可停止反應(yīng)。加入98 g甲基環(huán)己烷進(jìn)行重結(jié)晶,干燥后得產(chǎn)品108.5 g,計(jì)算收率為96.0%。

2 結(jié)果與討論

在3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的制備過程中,分別考察了縮合過程中加料順序、反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度及升溫速率對3-乙酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響。

2.1 加料順序?qū)?-乙酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

表1是在相同反應(yīng)條件、相同的物料配比下,加料順序?qū)Ξa(chǎn)品收率的影響。由表1可見,無論是硫代乙酸加入甲基丙烯酸還是甲基丙烯酸加入硫代乙酸,反應(yīng)釜內(nèi)均有白色不溶物,經(jīng)檢測該物質(zhì)是甲基丙烯酸自聚產(chǎn)生的沉淀,兩者同時(shí)加入可減緩甲基丙烯酸自聚。

表1 加料順序?qū)Ξa(chǎn)品收率的影響

2.2 反應(yīng)時(shí)間對3-乙酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

表2是相同的物料配比在其他反應(yīng)條件相同時(shí),不同反應(yīng)時(shí)間對3-乙酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響。

從表2可知,隨著反應(yīng)時(shí)間的延長,甲基丙烯酸的轉(zhuǎn)化率逐漸提高,產(chǎn)品收率隨之提高。實(shí)驗(yàn)證明,反應(yīng)時(shí)間1 h,3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的收率可達(dá)99.3%。

表2 反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)品收率的影響

2.3 反應(yīng)溫度對3-乙酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

表3是相同的物料配比在其他反應(yīng)條件相同時(shí),不同的反應(yīng)溫度對3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的影響。

表3 反應(yīng)溫度對產(chǎn)品收率的影響

Tab.3 Effect of reaction temperature of product on yield

θ/℃708090100110產(chǎn)品收率/%46.273.799.394.588.7

由表3可見,當(dāng)溫度在90 ℃時(shí),收率最佳；反應(yīng)溫度過低反應(yīng)速率慢,反應(yīng)溫度過高副反應(yīng)較多,產(chǎn)生棕褐色焦?fàn)钗?影響產(chǎn)品的質(zhì)量,且不易分離。

2.4 升溫速率對3-乙酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響

表4是相同的物料配比在其他反應(yīng)條件相同時(shí),不同的升溫速率對3-乙酰巰基-2-甲基丙酸收率的影響。

表4 升溫速率對產(chǎn)品收率的影響

由表4可見,相同時(shí)間下升溫速率過慢反應(yīng)不完全,升溫速率過快時(shí),甲基丙烯酸自聚不能完全參加反應(yīng),導(dǎo)致收率降低。當(dāng)升溫速率為3 ℃/min時(shí),甲基丙烯酸完全參加反應(yīng),產(chǎn)品收率最高。

2.5 分析測試

從圖1可以看出,δ為1.4、2.3分別為兩個(gè)甲基基團(tuán)上氫原子位移,3.1為亞甲基氫原子與其他氫原子作用多重峰,2.7為C原子連接1個(gè)H的多重峰,由于O原子是吸電子基團(tuán),位置“5”羥基中H原子幾乎沒有出峰,H的吸收峰面積積分比由“1”到“4”依次為3∶3∶1∶2,與理論值正好相符。由此可推測該物質(zhì)可能為3-乙酰巰基-2-甲基丙酸。

采用氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀測定了3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的純度和離子的準(zhǔn)確質(zhì)量,計(jì)算方法采用面積歸一法定量,未考慮校正因子。3-乙酰巰基-2-甲基丙酸純度為99.3%,tR=8.594 min。MS:162(M+),102,74,61,43。根據(jù)碎片相對分子質(zhì)量可以推測該物質(zhì)可能為3-乙酰巰基-2-甲基丙酸。

圖1 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸核的1H-NMR譜圖

圖2中1 693.78 cm-1是羰基的峰,2 987.84 cm-1是甲基的反對稱峰,但是有一定的位移,因?yàn)檫@個(gè)峰通常在2 960 cm-1左右。2 942.82 cm-1是亞甲基的反對稱峰,也有一定的位移,正常在2 920 cm-1左右,巰基的基頻是在2 500～2 600 cm-1,羥基基頻在3 000 cm-1以上,以上分析表明產(chǎn)物譜圖中有3-乙酰巰基-2-甲基丙酸的特征峰,結(jié)合核磁測試,質(zhì)譜分析可確定該物質(zhì)為3-乙酰巰基-2-甲基丙酸。

圖2 3-乙酰巰基-2-甲基丙酸紅外測試譜

Fig.2 IR spectra of β-acetylthio-α-methylpropionic

3 工業(yè)化探索

由于該反應(yīng)是一個(gè)放熱反應(yīng),當(dāng)同時(shí)加入甲基丙烯酸和硫代乙酸時(shí),反應(yīng)放出大量的熱,如果不能及時(shí)散熱,升溫過快加速甲基丙烯酸自聚,同時(shí)熱量在反應(yīng)釜內(nèi)聚集極易發(fā)生爆炸。本文采用加入溶劑(甲苯)的辦法[5],緩解了反應(yīng)釜內(nèi)溫度急劇升高,成功將反應(yīng)放大50、100至1 000倍,不僅實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn),而且保證了產(chǎn)品質(zhì)量,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表5。

表5 在加入溶劑條件下,放大反應(yīng)對收率的影響

Tab.5 Effect of amplification reaction on yield with solvent

放大倍數(shù)501001000產(chǎn)品純度/%99.099.199.0產(chǎn)品收率/%95.793.890.9

4 結(jié) 論

以硫代乙酸、甲基丙烯酸為原料,在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下,經(jīng)過縮合反應(yīng),反應(yīng)時(shí)間為1 h,反應(yīng)溫度為90 ℃,升溫速率為3 ℃/min,甲基環(huán)己烷重結(jié)晶可以得到3-乙酰巰基-2-甲基丙酸,收率為99.3%。工業(yè)化生產(chǎn)時(shí),加入甲苯作為溶劑,能有效防止溫度急劇升高,保證產(chǎn)品質(zhì)量,滿足生產(chǎn)要求。

[1] 王隴德. 全國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查2002綜合報(bào)告[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2002:53-57.

[2] 濮荷妹,楊志玲,殷學(xué)治,等. 卡托普利合成工藝路線綜述[J]. 廣東化工, 2011, 38(1):110-113.

[3] 高向東,顧炎,姜林海,等. 酶法拆分DL-β-乙酰硫基-α-甲基丙酸[J]. 中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2000, 31(5):5-6.

[4] 劉仁涌,李慧琴,劉春慶,等. 卡托普利合成方法的改進(jìn)[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 1997, 14(4):4-5.

[5] HOUBIERS J P M. Optically active derivatives of mercapto isobutyric acid:EP, 0008833A1[P]. 1980-03-19.