楊海平 胡 萌 王 娜 朱冰柯 張艷芝 (河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 洛陽 471003)

白血病老年患者由于化療粒細(xì)胞缺乏、免疫功能低下，常引起發(fā)熱。但是常缺乏發(fā)熱的癥狀體征和病原學(xué)證據(jù)，給臨床抗感染治療帶來一定難度，超廣譜抗生素應(yīng)用可能造成醫(yī)療資源的浪費和機會性感染，因此尋找一個敏感性和特異性較高的標(biāo)志物來判斷感染的嚴(yán)重程度，指導(dǎo)抗生素選擇尤為重要。降鈣素原(PCT)是無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，白細(xì)胞介素(IL)-12和IL-18是重要的促炎物質(zhì)〔1，2〕。本研究通過檢測急性白血病老年患者血清中PCT、IL-12和IL-18的水平，探討其在發(fā)熱中的表達及意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年1月1日至2012年6月30日在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院血液科和河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科收治的急性白血病老年患者89例為觀察組，急性淋巴細(xì)胞白血病40例，急性髓系白血病49例，男45例，女44例，中位年齡67歲。選取50例體檢證實健康老年人血清標(biāo)本60例作為對照組，其中男30例，女30例，中位年齡66歲。

1.2 治療方法 觀察組給予誘導(dǎo)緩解化療和鞏固強化治療，化療方案包括 DA、TAE、MEA、HyperCVAD、大劑量阿糖胞苷、CAM等?；熀蟾羧諜z測血常規(guī)，當(dāng)外周血白細(xì)胞＜1.0×109/L后入住層流病房，體溫超過38℃采集外周血樣行血培養(yǎng)，給予廣譜抗生素治療和粒細(xì)胞集落刺激因子應(yīng)用，3 d后再次采集標(biāo)本檢測上述指標(biāo)，分析臨床癥狀、體征、相關(guān)檢測結(jié)果。將所有患者分為3組:粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱組;粒細(xì)胞缺乏無發(fā)熱組;無粒細(xì)胞缺乏無發(fā)熱組。

1.3 標(biāo)本留取、保存和檢測 患者在確診后按無菌要求留取4 ml靜脈血，室溫下自然靜置1 h后離心15 min，分離血清1.5～2.0 ml置入微量離心管中，-20℃保存，用于蛋白檢測。PCT檢測采用微量雙夾心免疫發(fā)光法(德國Diagnostica公司)定量檢測，IL-12和IL-18的檢測應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SAS6.12軟件，采用t檢驗和方差分析，并進行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清中PCT、IL-12和IL-18表達量比較 觀察組血清中PCT、IL-12和IL-18的表達明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 觀察組不同臨床特征患者血清中PCT、IL-12和IL-18表達量比較 無粒細(xì)胞缺乏無發(fā)熱組、粒細(xì)胞缺乏無發(fā)熱組、粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱組患者血清中PCT、IL-12和IL-18的表達依次升高(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組血清中PCT、IL-12和IL-18的表達(ng/ml，±s)

表1 兩組血清中PCT、IL-12和IL-18的表達(ng/ml，±s)

組別 n PCT t值 P值 IL-12 t值 P值 IL-18 t值 P值觀察組 89 5.25±1.32 13.83 ＜0.000 1 76.59±8.79 9.78 0.014 1 120.25±35.18 15.97 ＜0.000 1對照組50 0.67±0.13 39.87±8.81 46.61±13.38

表2 觀察組不同臨床特征患者血清中PCT、IL-12和IL-18表達量的比較(±s)

表2 觀察組不同臨床特征患者血清中PCT、IL-12和IL-18表達量的比較(±s)

組別 n PCT F值 P值 IL-12 F值 P值 IL-18 F值 P值12 0 142.73±33.45 11.43 0.000 1粒細(xì)胞缺乏無發(fā)熱組 35 5.22±1.25 77.22±20.21 121.22±24.53無粒細(xì)胞缺乏無發(fā)熱組粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱組 24 6.87±1.23 7.78 0.024 8 98.27±13.35 9.50 0.0 30 4.08±1.36 57.76±11.33 87.57±14.35

2.3 觀察組血清中PCT、IL-12和IL-18表達關(guān)系 觀察組患者血清中 PCT和 IL-12(r=0.44，P＜0.05)、PCT和 IL-18(r=0.46，P＜0.05)、IL-12和 IL-18(r=0.40，P＜0.05)的表達均呈正相關(guān)。

3 討論

白血病患者發(fā)熱是因為腫瘤本身還是感染致發(fā)熱是一個挑戰(zhàn)性的問題，但找出其潛在發(fā)熱原因是極其關(guān)鍵的，因為后續(xù)治療是完全不同的甚至是相互排斥的。老年患者常伴有退行性病變，且免疫力差，對老年人發(fā)熱原因的鑒別更為重要。近來有研究顯示PCT對鑒別可能有一定價值〔3〕。PCT是一種多肽成分，在體內(nèi)經(jīng)內(nèi)切酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)榻碘}素而發(fā)揮多種生物學(xué)功能，含116個氨基酸的糖蛋白，在全身多個組織亦有生成，在粒細(xì)胞及外周血單個核細(xì)胞中均可表達〔3〕。PCT的半衰期為20～24 h，在體內(nèi)穩(wěn)定性好。在正常及健康的個體中，PCT經(jīng)一系列的酶催化作用最后水解形成CT，故其血清PCT的濃度極低〔4〕。內(nèi)毒素是誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生的主要原因。PCT升高，經(jīng)治療后PCT濃度快速下降至正常范圍的患者，其臨床癥狀明顯改善;PCT濃度下降不迅速或仍在病理水平的患者，病情危急。在局部、病毒感染、慢性非特異性炎癥等患者的血清PCT濃度不增加或輕微增加，決定了PCT的高度特異性。PCT濃度和疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并隨著病情的發(fā)展而變化，因而PCT又可作為判斷病情與預(yù)后以及療效觀察的可靠指標(biāo)。

IL-12和IL-18是重要的促炎介質(zhì)，可由單核巨噬系統(tǒng)的細(xì)胞產(chǎn)生，對機體的免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和炎性因子的瀑布效應(yīng)有重要的啟動作用〔5，6〕。

本實驗提示白血病患者PCT、IL-12和IL-18的過表達對疾病進展有促進作用。而且PCT、IL-12和IL-18的表達對判斷病變的進展有重要作用。三者可能具有協(xié)同作用，也提示三者可能是免疫介導(dǎo)和炎性通路中的不同蛋白。PCT是在病變中升高的最早的蛋白之一，其高表達后可以促進炎癥細(xì)胞的活化，如多核白細(xì)胞的聚集和激活，釋放炎癥介質(zhì)，增強嗜中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞的黏附作用，誘導(dǎo)IL-12和IL-18等其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生。白血病患者PCT、IL-12和IL-18是較早并可靠地預(yù)示急性白血病患者發(fā)熱原因和感染的嚴(yán)重程度的指標(biāo)〔7〕，PCT、IL-12和IL-18的升高程度與感染程度有良好的相關(guān)性，能有效地鑒別白血病患者的發(fā)熱病因，提高了臨床診斷的準(zhǔn)確性，指導(dǎo)抗感染治療，因此可作為臨床上的檢測常規(guī)，在預(yù)測疾病的預(yù)后、指導(dǎo)治療及抗生素的選擇方面是一個有前途的指標(biāo)。PCT、IL-12和IL-18作為一種新的、具有創(chuàng)新意義的指標(biāo)，不同于傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)(包括體溫、白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白等)，且檢測迅速、便捷，對鑒別危重患者感染具有較高的敏感性和特異性。

1 陸益龍，巴 榮，朱 彥.急性白血病患者白細(xì)胞介素12及γ干擾素表達變化的研究〔J〕.臨床內(nèi)科雜志，2004;13(4):57-8.

2 張魯勤，姜 巖，郭玉琳，等.白血病患者血漿白細(xì)胞介素18的水平及其臨床意義〔J〕.中國實驗血液學(xué)雜志，2003;19(5):106-7.

3 周 凡，王吉剛，劉彥琴，等.血清降鈣素原在惡性血液病感染中的變化及臨床意義〔J〕.中國誤診學(xué)雜志，2007;7(8):1709-10.

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7 李 杰，康麗花，邵明柏.慢性粒細(xì)胞白血病患者血清IL-18水平測定〔J〕.吉林醫(yī)學(xué)，2007;30(1):60-2.