郭子文 許曉軍 周云香 林淑華 (中山市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 中山 528400)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)屬于造血系統(tǒng)的一種惡性程度較高的疾病，其發(fā)病特點(diǎn)為造血系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞無限制的增生，影響了正常血細(xì)胞的制造〔1〕。目前的研究表明〔2〕，誘導(dǎo)分化治療APL有較好的療效。其中全反式維甲酸(ATRA)是目前臨床上常用的誘導(dǎo)分化藥物〔3〕。體外的研究表明〔4〕，ATRA能夠誘導(dǎo)白血病細(xì)胞株以及APL原代細(xì)胞分化。高三尖杉酯堿(HHT)屬于細(xì)胞毒性藥物，目前在APL的治療中亦有較多的使用〔5〕。本研究對HHT聯(lián)合ATRA治療老年APL的療效以及生存率進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 觀察組48例老年APL病例均選取自我院2000年1月至2009年1月，均為初治患者，其中男23例，女25例，年齡60～76〔平均(67.2±4.1)〕歲。對照組45例老年APL病例，男22例，女23例，年齡61～78〔平均(67.7±4.3)〕歲。兩組患者性別、年齡等一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。所有患者入院后均經(jīng)細(xì)胞化學(xué)染色檢查確診為APL?；颊叩陌准?xì)胞(WBC)、血小板(PLT)以及血紅蛋白(Hb)進(jìn)行統(tǒng)計，WBC在(0.3～149.5)×109/L之間，平均17.5×109/L;PLT在(4.0～203)×109/L之間，平均29.5×109/L;Hb在31～134 g/L之間，平均73.5 g/L。根據(jù)患者靜脈血中的WBC以及PLT計數(shù)進(jìn)行分組，可分為低危、中危、高危組。低危組:WBC＜10×109/L，PLT＞40×109/L;中危組:WBC＜10×109/L，PLT≤40×109/L;高危組:WBC≥10×109/L。

1.2 治療方法 觀察組:根據(jù)患者的WBC進(jìn)行藥物的選擇，對于WBC＜4×109/L者，首先予ATRA口服，劑量一般為30～60 mg/d，每日分2～3次進(jìn)服，當(dāng)治療后患者的WBC出現(xiàn)一定程度的上升，達(dá)到(4～10)×109/L時，在ATRA的基礎(chǔ)上加用HHT靜脈滴注，劑量一般為1～2 mg/d。治療期間密切關(guān)注血常規(guī)，如果WBC＜5×109/L時，立即停止HHT靜注。對照組:每次口服10 mg ATRA，根據(jù)患者耐受性決定用藥次數(shù)，一般每日2～3次。另外，治療期間觀察患者的肝功能，一般認(rèn)為〔6〕，早期給予保肝類藥物，可以防止肝功能出現(xiàn)顯著異常〔6〕。治療過程中出現(xiàn)Hb嚴(yán)重下降，并有明顯出血傾向者，可酌情輸入濃縮紅細(xì)胞。經(jīng)過治療，對于已經(jīng)達(dá)到完全緩解(CR)的患者進(jìn)行常規(guī)的鞏固維持化療。化療方案可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行選取，常用的方案有:(1)吡喃阿霉素加阿糖胞苷;(2)三尖杉酯堿加阿糖胞苷。在鞏固維持化療期間，患者均繼續(xù)服用ATRA。

1.3 CR療效評判標(biāo)準(zhǔn) (1)臨床無貧血、出血、感染及白血病細(xì)胞浸潤表現(xiàn)。(2)外周血中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，WBC正常，分類無幼稚細(xì)胞，PLT≥100×109/L。(3)骨髓象原始細(xì)胞加早幼階段細(xì)胞(或幼稚細(xì)胞)≤5%，紅細(xì)胞系統(tǒng)及巨核細(xì)胞系正常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn);計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效分析 觀察組48例老年APL患者，有39例(81.25%)獲得 CR;誘導(dǎo)期內(nèi)治療失敗 9例，死亡率為18.75%。對照組45例老年APL患者，有29例(64.44%)獲得CR;誘導(dǎo)期內(nèi)治療失敗16例，死亡率為35.56%。觀察組CR率明顯高于對照組(P＜0.05)。見表1。

對觀察組39例CR患者進(jìn)行了為期3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)有3例死于維持治療階段，患者的3年生存率為75%。

表1 治療后一般情況分析〔n(%)〕

2.2 毒副作用 48例觀察組患者中，有44例出現(xiàn)不同程度的WBC增高;31例出現(xiàn)不同程度的肝功能異常;42例出現(xiàn)皮膚干燥等情況;14例出現(xiàn)惡心嘔吐;8例出現(xiàn)肺部感染;2例出現(xiàn)持續(xù)性頭疼。經(jīng)對癥處理后，上述毒副反應(yīng)均有一定好轉(zhuǎn)。

3 討論

目前老年APL的發(fā)病率呈現(xiàn)出上升的趨勢，與較年紀(jì)較小的患者相比，老年人生理功能發(fā)生了明顯的衰退，機(jī)體的耐受能力較差，在使用常規(guī)治療時，患者常常因?yàn)椴荒苣褪芑煼桨付霈F(xiàn)死亡〔7〕。因此，臨床上，如何提高老年APL患者的CR率以及延長患者的生存率就成為研究的重點(diǎn)〔8〕。ATRA是目前臨床上最常使用的治療APL的有效藥物，改變了以前治療有效率低、患者早期死亡率高等情況〔9〕。但隨著臨床應(yīng)用不斷增多，發(fā)現(xiàn)ATRA在治療中亦存在明顯的毒副作用。有研究表明〔10〕，肝功能異常、血栓的發(fā)生、維甲酸綜合征、消化道反應(yīng)以及全身酸痛等是ATRA應(yīng)用中主要出現(xiàn)的毒副反應(yīng)。因此，如何在維持ATRA療效的基礎(chǔ)上盡量減少各類毒副反應(yīng)出現(xiàn)就成為臨床用藥的新思考。HHT是我國學(xué)者從三尖杉屬植物中分離、提取的治療白血病的藥物，屬于細(xì)胞毒藥物，經(jīng)較多的文獻(xiàn)研究證明〔11〕，其能夠有效殺傷免疫細(xì)胞，并對各個增殖周期的癌細(xì)胞均有顯著的抑制作用。目前，對于HHT的毒副反應(yīng)的報道較少，加上其價格較低，在我國的應(yīng)用逐漸增多。近年來，有關(guān)ATRA以及HHT聯(lián)合應(yīng)用治療APL的報道逐漸增多，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合使用，不但能夠保持ATRA治療APL具有的較高CR，而且HHT的使用，相對降低了ATRA的臨床劑量，一定程度上可以降低ATRA治療中容易出現(xiàn)的毒副作用〔12〕。ARTA與HHT聯(lián)合應(yīng)用具有以下幾個方面的優(yōu)勢〔13〕:(1)病人的耐受能力較好，特別對于老年APL患者，大多數(shù)均能堅持治療;(2)提高CR的周期，減少APL的復(fù)發(fā);(3)治療的平均時間短、費(fèi)用低，大多數(shù)患者均能夠承受;(4)治療中患者的疼痛較少，可以明顯提高患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果說明ATRA與HHT聯(lián)合用藥可靠、安全。

綜上所述，ATRA與HHT聯(lián)合用藥治療老年APL療效確切，CR高，誘導(dǎo)期間死亡率低，不良反應(yīng)輕微，值得臨床應(yīng)用與進(jìn)一步研究。

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