田 慧 和振坤 徐慶杰

慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）是由丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起的主要經(jīng)血液傳播的傳染病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV感染率約為3%，約有1.7億人感染HCV，每年新發(fā)丙型肝炎病例約為3.5萬(wàn)。我國(guó)不同地區(qū)一般人群抗HCV陽(yáng)性率有差異[1]。85%受感染人群成為慢性肝炎，其中約20%患者發(fā)展為肝硬化或出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥[2]。CHC病情進(jìn)展與持續(xù)性病毒血癥密切相關(guān)，抗病毒治療是CHC治療的關(guān)鍵。我們應(yīng)用重組人干擾素α-2b聯(lián)合利巴韋林治療CHC患者，取得較好的療效，現(xiàn)總結(jié)、報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料 2011年1月～2012年6月我院診治的CHC患者87例，男44例，女43例；年齡18～72歲，平均年齡(37.9±8.1）歲。診斷依據(jù)2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì)制訂的丙型肝炎防治指南[3]。所有患者均為初治患者，并符合下列入選條件：至少兩次血清抗HCV陽(yáng)性，血清HCV RNA>5×102copies/ml，無(wú)應(yīng)用干擾素及利巴韋林禁忌證。除外孕期或哺乳期婦女、自身免疫性疾病、遺傳性及代謝性肝病、酒精性肝病、肝癌、器官移植和精神性疾病患者，排除HIV感染或伴有其它嚴(yán)重疾病患者。本組有輸血及單采血漿史者45例（51.7%），有血制品應(yīng)用史者12例（13.8%），有拔牙、紋身、紋眉、手術(shù)史者16例（18.4%），無(wú)血制品輸注史或手術(shù)史者14例（16.1%）。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組。在對(duì)照組44例中，血清HCV RNA水平≥1×106copies/m1者29例，在觀察組43例中，血清HCV RNA水平≥1×106copies/m1者26例。兩組患者年齡、性別、病情等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

二、治療方法 患者入組前均簽署知情同意書(shū)，依從性良好。兩組均給予重組人干擾素α-2b（安達(dá)芬，安徽安科生物工程股份有限公司）600萬(wàn)單位，肌肉注射，1次/d，4周后改為1次/qod，按體重給予利巴韋林片（江西匯仁藥業(yè)有限公司）800～1200mg.d-1口服；對(duì)照組和觀察組分別治療48周和72周，治療結(jié)束后均隨訪24周。

三、檢測(cè) 采用貝克曼 DXC-800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能、腎功能、血糖等生化指標(biāo)（北京九強(qiáng)公司）；采用實(shí)時(shí)熒光定量 RT-PCR法檢測(cè)HCV RNA水平（美國(guó) Perkin Elmer公司生產(chǎn)的ABI7100型 PCR擴(kuò)增儀和深圳匹基生物工程股份有限公司試劑盒）；采用型特異性探針雜交法進(jìn)行HCV基因分型（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）。

四、療效判定指標(biāo)[4]采用快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）、早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）、治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答（ETR）、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）、無(wú)應(yīng)答（NR）和復(fù)發(fā)等定義判斷。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)或Fisher，s精確概率計(jì)算，所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組HCV基因型情況及其對(duì)干擾素α-2b治療療效的影響 兩組基因型分布見(jiàn)表1，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在對(duì)照組44例中，HCV基因可分型37例（84.1%），在觀察組43例中，HCV基因可分型35例（81.4%）。在對(duì)照組28例1b型感染者中，抗病毒治療后獲得ETR和SVR分別為67.9%和35.7%，8例2a型患者為87.5%和75.0%；在觀察組29例1b型感染者中，抗病毒治療后獲得ETR和SVR分別為89.7%和65.5%，6例2a型患者為100%和83.3%。結(jié)果顯示，兩組2a型感染患者獲得的ETR和SVR均高于1b型感染者（P<0.05）。

表1 兩組基因型分布（%）

二、兩組抗病毒治療療效的比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后病毒學(xué)應(yīng)答率（%）的 比較

三、治療前患者血清HCV RNA水平對(duì)干擾素α-2b抗病毒療效的影響 根據(jù)血清HCV RNA水平是否≥1×106copies/m1，將兩組患者分為高病毒載量和低病毒載量組，結(jié)果他們對(duì)抗病毒療效的影響見(jiàn)表3。

表3 不同血清HCV RNA水平患者對(duì)干擾素治療療效（%）的影響

四、不良反應(yīng) 本研究中多數(shù)患者均有不同程度的不良反應(yīng)，治療第1周均有不同程度的發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等流感樣癥狀。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀逐漸減輕或消失。多數(shù)患者出現(xiàn)乏力，但均未明顯影響生活質(zhì)量，癥狀可自行緩解或給予對(duì)癥治療后完成療程。絕大部分患者出現(xiàn)骨髓抑制現(xiàn)象，白細(xì)胞多數(shù)范圍為2.5～3.9×109/L，治療結(jié)束后4周復(fù)查均基本正常。治療期間對(duì)照組和觀察組均有2例患者出現(xiàn)白細(xì)胞<2.0×109/L，血小板<50×109/L或者中性粒細(xì)胞數(shù)<0.75×109/L，予以減少干擾素用量，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子后，均恢復(fù)到治療所要求的水平，恢復(fù)用藥后未再出現(xiàn)類似情況。對(duì)照組和觀察組分別有5例和3例患者出現(xiàn)脫發(fā)，停藥后均恢復(fù)正常。兩組有6例患者出現(xiàn)不同程度的血紅蛋白減少，其中5例＞100g/L，但對(duì)照組1例≤100g/L，給予減少利巴韋林用量、糾正貧血等治療，未再出現(xiàn)進(jìn)行性下降，停藥后均恢復(fù)正常。觀察組1例出現(xiàn)甲狀腺功能輕度異常，未行特殊處理，療程結(jié)束后恢復(fù)正常。

討論

CHC的治療目的為清除或長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，減輕肝內(nèi)炎癥和纖維化，最終阻止進(jìn)展為肝硬化、肝癌和肝功能衰竭，并提高患者的生活質(zhì)量。目前公認(rèn)的抗病毒治療方法是干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療，而獲得SVR是抗病毒治療的重要目標(biāo)。SVR的獲得與感染病毒的基因型、治療前HCV RNA水平、干擾素療程及劑量、是否聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林等因素密切相關(guān)，其中有效藥物劑量的維持和足夠的療程是影響能否獲得 SVR的關(guān)鍵[5，6]。

Kasahara及石貴福等[7，8]研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療HCV 1b型感染患者的效果低于2a型及2b型感染者。本研究結(jié)果顯示，兩組HCV基因2a型感染患者獲得ETR和SVR均高于1b型感染者，提示HCV基因型不同的患者抗病毒治療效果可能不同，但由于本研究樣本量較小，尤其是入組的2a型患者例數(shù)遠(yuǎn)低于1b型，仍需進(jìn)一步研究證明。本研究中兩組血清高病毒載量患者獲得ETR和SVR均低于低病毒載量組，說(shuō)明抗病毒應(yīng)答率的獲得與治療前HCV RNA載量密切相關(guān)。因此，應(yīng)高度重視治療前HCV RNA載量可能對(duì)抗病毒治療療效的影響[9～12]。本研究應(yīng)用普通干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療慢性丙型肝炎患者，對(duì)照組療程為48周，觀察組療程為72周，結(jié)果對(duì)照組獲得ETR和SVR分別為68.2%和38.6%，而延長(zhǎng)療程至72周治療的患者獲得ETR和SVR高達(dá)88.4%和65.1%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明適當(dāng)延長(zhǎng)療程抗病毒治療有助于提高抗病毒治療的應(yīng)答率，且兩組均無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

[1]王琳，徐東平，張玲霞.丙型肝炎病毒基因型分型及臨床意義.肝臟，2006，11（6）:416-417.

[2]張卓然.臨床微生物和微生物檢驗(yàn).北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:81.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì).丙型肝炎防治指南.中華內(nèi)科雜志，2004，43:551-555.

[4]江家驥.丙型肝炎臨床實(shí)踐.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：174.

[5]Reddy KR，Shiffman ML，Morgan TR，et a1.Ⅰmpact of ribavirin dose reductions in hepatitis C virus genotype l patients completing peginterfemn alfa-2a/ ribavirin treatment.Clin Gastroenterol Hepatol，2007.5：124-129.

[6]Hadziyannis SJ，SeRe HJr，Morgan TR，et a1.Peginterferon-alpha 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C：a randomized study of treatment duration and ribavirin dose.AnnⅠntern Med，2004，140：346-355.

[7]Kasahara A，Hayashi N，Hiramatsu N，et al.Ability of prolonged interferon treatment to suppress relapse after cessation of therapy in patients with chronic hepatitis C：A multicenter randomized controlled trial.Hepatology，1995，21：291.

[8]石貴福.安達(dá)芬聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎療效觀察.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（13):139-140.

[9]Jung YK，Kim JH，Ahn SM，et al.Role of interleukin 28B-related gene polymorphisms in chronic hepatitis C and the response to antiviral therapy in Koreans.J Clin Gastroenterol，2013，47（7）:644-650.

[10]Marcellin P，Craxi A，Brandao-Mello CE，et al.Predicting early and sustained virological responses in prior nonresponders to pegylated interferon alpha-2b plus ribavirin retreated with peginterferon alpha-2a plus ribavirin and the benefit-risk ratio of retreatment.J Clin Gastroenterol，2013，F(xiàn)eb 24.[Epub ahead of print]

[11]Kagawa T，Kojima SⅠ，Shiraishi K，et al.Meloxicam as an adjuvant to peginterferon-α-2a and ribavirin treatment for genotype 1 chronic hepatitis C:A randomized trial.Hepatol Res，2012 Dec 20.[Epub ahead of print]

[12]Yan Z，F(xiàn)an K，Wang X，et al.Efficacy and safety of low-dose peginterferon alpha-2a plus ribavirin on chronic hepatitis C.Gastroenterol Res Pract，2012，Epub 2012 Dec 3.