鄭 盛 唐映梅 尤麗英 楊晉輝

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的惡性腫瘤之一，在全球癌癥病死率中居第三位。在我國，HCC的發(fā)病率約是歐美地區(qū)的10倍以上，并呈逐年增高的趨勢[1]。有研究表明，15.5%HCC患者伴有肉眼可見的門靜脈癌栓，59.0%伴有鏡下門靜脈癌栓[2]。門靜脈癌栓可直接導(dǎo)致腫瘤在肝內(nèi)播散，加重門脈高壓，影響肝功能。并發(fā)癌栓的HCC患者如不經(jīng)治療，大多數(shù)在3～4個月內(nèi)出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血或肝功能衰竭而死亡[3]。目前認為，只要條件允許，就應(yīng)對HCC患者行手術(shù)切除腫瘤，同時取出門靜脈癌栓，再配合肝動脈和門靜脈化療栓塞或灌注化療、超聲介入治療、放射治療以及免疫治療等[4]。本研究對比分析了HCC患者在腫瘤切除和取出門靜脈癌栓后行肝動脈插管化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）與聯(lián)合經(jīng)藥物傳輸泵（drug delivery system，DDS）門靜脈化療（portal vein chemotherapy，PVC）對患者預(yù)后的影響。

對象與方法

一、研究對象 2008年1月至2011年1月收治的HCC并發(fā)門靜脈癌栓患者87例，男67例，女20例，年齡37～75歲，平均年齡54.6±8.2歲。其中，HBV感染者54例，HCV感染者10例，非病毒相關(guān)性肝癌者23例。符合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會2001年制定的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷標準》。入選條件：①肝功能Child-Pugh B級以上；②腫瘤單發(fā)，且直徑≤5cm或腫瘤不超過2個，最大直徑之和≤5cm，且位于同一半肝內(nèi)；③腫瘤未發(fā)生破裂及出血；④病理學(xué)檢查證實為肝細胞癌。

二、治療方法 在外科行肝癌切除術(shù)，并經(jīng)肝斷面門靜脈斷端取出癌栓，再經(jīng)門靜脈注入絲裂霉素10mg。而后將患者隨機分為A組30例，行TACE治療，B組26例，行經(jīng)DDS泵PVC治療和C組31例，行經(jīng)DDS泵PVC和TACE聯(lián)合治療。治療方案：①PVC：術(shù)后3周對無化療禁忌證患者經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈置入DDS泵的化療管，與泵體連接，將泵體埋在切口附近皮下脂肪內(nèi)，推注肝素鹽水抗凝。排除出血傾向后即給予低分子肝素鈣4100U皮下注射，每日1～2次，以預(yù)防化療管堵塞及附壁血栓形成。化療方案為：亞葉酸鈣0.2g（第1天）。替加氟1.0g/d維持10h持續(xù)勻速泵入（第1～5天），絲裂霉素10mg（第5天）。間隔6周左右重復(fù)一次，共4個周期；②TACE：術(shù)后6周對無禁忌證者經(jīng)股動脈穿刺插管，超選肝固有動脈后給藥（表柔比星40mg，卡鉑0.1～0.2g，氟尿嘧啶 1.0g，絲裂霉素10mg），栓塞劑為碘化油。根據(jù)患者年齡、肝腎功能、全身情況、術(shù)中腫瘤情況對藥物種類和劑量略作調(diào)整。

三、隨訪及評估 術(shù)后6個月內(nèi)每月檢查肝功能、甲胎蛋白（AFP）、B超、胸片，適時行肝臟 CT、磁共振血管造影（MRA）；半年后每2個月復(fù)查，1年后每3個月復(fù)查。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)但AFP≥400μg/L均視為腫瘤復(fù)發(fā)[5]。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，及時行進一步治療。對可耐受的患者，繼續(xù)手術(shù)切除治療，術(shù)后繼續(xù)給予TACE；對無法耐受手術(shù)者則單純行TACE處理。

結(jié) 果

術(shù)后隨訪3年，A組30例患者死亡24例（80%），其中死于上消化道出血6例，肝性腦病6例，多臟器功能衰竭3例，肝衰竭6例，肺部感染2例，其他原因1例；B組26例患者死亡22例（85%），其中死于上消化道出血5例，肝性腦病7例，肝腎綜合征1例，肝衰竭7例，肺部感染1例，多器官功能衰竭1例；C組31例患者死亡22例（71%），其中死于上消化道出血7例，肝性腦病6例，肝腎綜合征1例，肝衰竭6例，肺部感染1例，多器官功能衰竭1例。術(shù)后生存情況和上消化道出血發(fā)生率見表1和表2。

表1 3組患者術(shù)后無瘤生存和累積生存率（%）的比較

表2 3組患者術(shù)后不同時間上消化道出血發(fā)生率（%）的比較

討論

目前，對肝癌合并門靜脈癌栓的首選治療方案為手術(shù)切除腫瘤并行門靜脈癌栓摘除。有學(xué)者報道111例肝癌并發(fā)門靜脈癌栓患者在手術(shù)治療后生存率比非手術(shù)治療者高[6]。研究表明，38.5%小于3cm肝癌有雙重血供，而75.3%大于或等于3cm肝癌有雙重供血[7]。肝癌的血管一般不與肝動脈直接溝通，而是與瘤體的末梢門靜脈和肝竇相通，從肝動脈灌注的藥物是經(jīng)這些吻合支先到門靜脈，再進入腫瘤組織[8]。由于門靜脈壓力遠低于肝動脈，使其血供不能深入到腫瘤中心，故TACE術(shù)后腫瘤仍難以完全壞死。

對伴有門靜脈癌栓的肝癌患者手術(shù)治療屬于姑息性，因為門靜脈壁上殘留大量的腫瘤細胞，易致術(shù)后腫瘤及癌栓復(fù)發(fā)。Kumada等研究認為肝癌患者術(shù)前可能已存在門靜脈微小癌栓及肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶[9]。門靜脈癌栓術(shù)后1年病死率相對較高與癌栓通過門靜脈轉(zhuǎn)移至對側(cè)肝葉有關(guān)。因此，給予門靜脈癌栓患者術(shù)后定期化療可提高生存率[10]。有學(xué)者報道TACE聯(lián)合PVC治療原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓患者生存率明顯高于單純TACE治療[11]。原發(fā)性肝癌根治性切除術(shù)后聯(lián)合TACE和PVC可明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高術(shù)后生存率，其效果也優(yōu)于單純TACE[12]。

DDS泵的應(yīng)用避免了門靜脈穿刺帶來的創(chuàng)傷及出血等并發(fā)癥，經(jīng)皮下泵體給藥，操作簡單易行。雖然DDS植入后有皮下積液、局部感染、藥物性皮炎等并發(fā)癥的可能，但是通過妥善固定泵體可預(yù)防周圍滲漏，治療結(jié)束后給予肝素鹽水封管可以避免導(dǎo)管阻塞。在治療過程中每日給予低分子肝素鈣皮下注射，可有效預(yù)防導(dǎo)管管壁附壁血栓形成。

DDS泵的植入方式有很多種[13]。本研究選擇簡單易行的經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈置管。樊嘉等比較不同化療方法及不同給藥途徑對肝癌合并門靜脈癌栓術(shù)后化療的療效，發(fā)現(xiàn)持續(xù)灌注化療療效明顯優(yōu)于推注化療[14]。

HCC患者多發(fā)生在肝炎肝硬化的基礎(chǔ)上，伴有門靜脈高壓，后者可引起食管胃底靜脈曲張破裂而發(fā)生上消化道出血。一旦發(fā)生上消化道出血，病死率極高。本研究中發(fā)生上消化道出血的患者全部死亡?；熕幬飼?dǎo)致大量炎癥介質(zhì)及血管活性物質(zhì)的釋放，可造成肝動靜脈及門靜脈的收縮，從而造成門靜脈壓力升高[15～16]。有部分學(xué)者在肝動脈/門靜脈化療（HAPVC）時對自由門靜脈壓力（free portal pressure，F(xiàn)PP）的變化進行了觀察，發(fā)現(xiàn)HAPVC將造成FPP明顯升高，特別在化療后的前5天最為明顯，而之后FPP逐漸緩慢下降，大部分在化療后2～3周恢復(fù)到化療前水平，但也有少數(shù)患者FPP始終不能恢復(fù)至化療前水平[17]。本研究采用術(shù)后化療方法屬于HAPVC的一種，故在理論上也可能明顯加重門靜脈壓力，進而造成肝功能損傷及上消化道出血的發(fā)生，但實際上并未觀察到由此引起的不良后果，化療本身是否會加重肝腎功能損害尚待進一步研究。

[1]高珊，楊萬水，張薇，等.原發(fā)性肝癌全人群生存率的分析和比較. 腫瘤，2010，30:1027-1032.

[2]Yamamoto N，Sugano N，Morinaga S，et al.Massive portal vein tumor thrombus from colorectal cancer without any metastatic nodules in the liver parenchyma.Rare Tumor，2011，4:147-151.

[3]Mastumoto J，Kojima T，Hiraguchi E，et al.Portal vein tumor thrombus from colorectal cancer with no definite metastatic nodules in liver parenchyma.J Hepatol Biltary Pancreat Sur，2009，16:688-691.

[4]鄭盛，劉海.肝細胞癌發(fā)病機制的研究進展.實用肝臟病雜志，2009，12:234-238.

[5]鄭盛，王玉波，劉海，等.血清AFP、CEA、AFU和GGT-Ⅱ聯(lián)檢對早期PLC診斷的臨床價值.放射免疫學(xué)雜志，2010，23:464-465.

[6]樊嘉，吳志全，周儉，等.肝細胞癌合并門靜脈癌栓不同治療方法的比較.中華腫瘤雜志，2000，22:247-249.

[7]李倩，杜佳，關(guān)鵬，等.中國2008年肝癌發(fā)病、死亡和患病情況的估計與預(yù)測.中華流行病學(xué)雜志，2012，33:554-557.

[8]Takahashi Y，Ⅰnoue T，F(xiàn)ukusato T，et al.Protein induced by vitamin K absence or antagonistⅡproducing gastric cancer.World J Sur Oncol，2010，4:621-626.

[9]Kumada K，Ozawa K，Okamaoto R，et al.Hepatic resection for advanced hepatocellular carcinoma with removal of portal vein tumor thrombi.Surgery，1990，108:821-827.

[10]Tominaru Y，Sasaki Y，Yamada T，et al.Liver metastasis originating from colorectal cancer with macroscopic portal vein tumor thrombosis:a case report and review of the literature.Cognit Neuropsychol，2010，4:382-388.

[11]Du WB，Li L J，Huang JR，et al.Effects of artificial liver support system on patients with acute or chronic liver failure.Transplant Proc，2005，37:4359-4364.

[12]童穎，楊甲梅，徐峰，等.原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓的TACE+PVC聯(lián)合治療.中華現(xiàn)代外科學(xué)雜志，2004，1:678-681.

[13]王建華，羅劍鈞.肝癌合并門靜脈、肝靜脈和下腔靜脈癌栓的綜合性介入治療.實用腫瘤雜志，2009，24:429-431.

[14]樊嘉，吳志全，周儉，等.不同化療模式及不同給藥途徑對肝癌合并門靜脈癌栓術(shù)后化療作用的比較研究.中華肝膽外科雜志，2003，9:334-337.

[15]Lu Y，Wu LQ，Li CS，et al.Expression of transforming growth factors in hepatocellular carcinoma and its relations with clincopathological parameters and prognosis.Hepatobiliary Pancreat Dis Ⅰnt，2008，7:174-178.

[16]Giannelli G，Mazzocca A，F(xiàn)ransvea E，et al. Ⅰnhibiting TGF-β signaling in hepatocellular carcinoma.Biochim Biophys Acta，2011，1815:214-223.

[17]Mamiya T，Yamazaki K，Masugi Y，et al.Reduced transforming growth factor-beta receptorⅡ expression in hepatocellular carcinoma correlates with intrahepatic metastasis.Lab Ⅰnvest，2010，90:1339-1345.