高亞麗 韓英民 侯建峰

結(jié)直腸癌是我國較常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率 均較高，且近年有明顯增高的趨勢(shì)，因大腸癌早期無明顯癥狀，確診時(shí)很多患者已到晚期，出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，化療就成為了主要的姑息治療方案。姑息性化療與最佳支持治療相比，對(duì)患者生活質(zhì)量方面的改善有優(yōu)勢(shì)[1]。因此，選擇有效率高且毒副反應(yīng)小的化療方案至為關(guān)鍵。本研究對(duì)在本院住院的結(jié)直腸癌患者采用替吉奧聯(lián)合伊立替康方案進(jìn)行治療，并與FOLFIRI方案進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 64例結(jié)直腸癌患者均為本院2010年1月-2012年6月腫瘤內(nèi)科的住院患者，所有入組患者均經(jīng)腸鏡、影像學(xué)及病理學(xué)確診，64例患者中男38例，女26例；年齡34～75歲，平均（56.32±10.34）歲；結(jié)腸癌39例，直腸癌25例；病理類型：腺癌51例，其中高分化腺癌21例，中分化腺癌18例，低分化腺癌12例，粘液癌11例，未分化癌2例。將64例患者隨機(jī)分為兩組，研究組31例，男19例，女12例，對(duì)照組33例，男19例，女14例，入組患者治療前查血常規(guī)、心電圖、肝功能及凝血四項(xiàng)均正常，KPS評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過3個(gè)月，全組均有可測(cè)量的病灶≥2 cm。研究組和對(duì)照組在性別、年齡、病理類型等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 研究組患者治療方案：替吉奧膠囊（商品名：艾奕，江蘇恒瑞，批號(hào)：11011196）每天40 mg/m2，分早晚兩次口服，d1～14 d，休息一周，21 d為一個(gè)周期，同時(shí)靜脈輸注伊立替康，100 mg/m2，靜脈滴注90 min，d1，8 d，21 d為一周期；對(duì)照組伊立替康（商品名：艾力，江蘇恒瑞，批號(hào)：11012211）180 mg/m2，靜脈滴注 90 min，d1，LV 200 mg/m2，靜脈滴注 2 h，d 1～2 d，5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，d 1～2 d，5-FU 600 mg/m2，持續(xù)靜脈注射 22 h，d 1～2 d，14 d為一個(gè)周期?；熎陂g常規(guī)給以托烷司瓊止吐，奧美拉唑抑酸，出現(xiàn)肝功能異常者給以保肝藥物應(yīng)用，出現(xiàn)骨髓抑制給以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子等對(duì)癥支持治療，在治療前后給以復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、出凝血時(shí)間及化療副反應(yīng)。每?jī)蓚€(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查以評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按RESIST方法進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。CR：全部病灶消失，至少維持4周；PR：縮小至少30%，至少維持4周；NC/SD：介于PR與PD之間；PD：增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶。有效率RR=CR+PR，疾病控制率DCR=CR+PR+SD。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效 64例入組患者均可評(píng)價(jià)療效。隨訪時(shí)間截止到2012年6月30日，研究組及對(duì)照組中位無進(jìn)展期分別為6.6個(gè)月、4.3個(gè)月，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組近期療效比較見表1。

表1 研究組和對(duì)照組的近期療效比較 例（%）

從表中可以看出，研究組CR 12.9%，PR 51.6%，RR 64.5%，DCR 83.9%；對(duì)照組CR 6.1%，PR 39.4%，RR 45.5%，DCR 72.7%。兩組近期療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組不良反應(yīng) 兩組不良反應(yīng)比較見表2。

表2 研究組和對(duì)照組的不良反應(yīng)比較 例

從表中可以看出，研究組與對(duì)照組相比，白細(xì)胞減少、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能異常方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而在貧血、血小板減少、腎功能異常、口腔炎、周圍神經(jīng)損傷、手足綜合征方面，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對(duì)照組發(fā)生Ⅲ/Ⅳ不良反應(yīng)較研究組高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

結(jié)直腸癌在消化系統(tǒng)中的發(fā)生率僅次于胃癌和食道癌，近年來，其發(fā)病率逐漸增加，在西方發(fā)達(dá)國家，結(jié)直腸癌僅次于肺癌排第二位。因結(jié)直腸癌早期癥狀不明顯，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，失去了最佳的手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致大腸癌患者確診后的5年生存率很低，尚不足5%[2-3]。對(duì)晚期大腸癌患者，可以通過有效的化療改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。自上世紀(jì)60年代以來，5-氟尿嘧啶是治療胃腸道腫瘤的基礎(chǔ)藥物，目前，大多數(shù)的治療方案中都包含有5-氟尿嘧啶或其衍生物。

替吉奧（S-1）是5-FU衍生物的一種口服制劑。S-1與5-Fu相比具有以下優(yōu)勢(shì)，能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；明顯減少藥毒性；給藥方便。S-1包含有替加氟（FT）和吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）三種成分，這三種成分按1：0.4：1摩爾比制成的口服膠囊制劑，其中替加氟是5-FU的前體藥物，口服吸收后經(jīng)過肝臟線粒體的細(xì)胞色素P-450酶系作用，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，具有很好的生物利用度；吉美嘧啶通過二氫嘧啶脫氫酶的作用，抑制從FT釋放出來的5-FU的分解代謝，腫瘤中可抑制5-FU的降解，使血液中及腫瘤中長(zhǎng)期保持高濃度的5-FU水平，達(dá)到5-FU持續(xù)靜脈滴注的效果，增強(qiáng)藥物療效；而奧替拉西甲則主要是抑制5-5-FU磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶-5’-單磷酸酯這一化學(xué)途徑并且口服給藥，使Oxo在胃腸組織中的濃度很高，影響其在胃腸道的分布，從而降低胃腸道的毒性[4]。替吉奧1999年被批準(zhǔn)用來治療晚期胃癌，成為胃癌化療的首選藥物[5]，后逐漸被用來治療結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、頭頸部腫瘤等。有研究表明，S-1在晚期胃癌的化療中有效率可達(dá)44.6%。另有文獻(xiàn)報(bào)道，老年晚期胃癌，用替吉奧聯(lián)合順鉑和希羅達(dá)聯(lián)合順鉑治療在有效率、無進(jìn)展生存期及總生存期方面均無明顯差別[6]。

依立替康是一種S期周期特異性藥物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TopoⅠ）抑制劑。臨床前實(shí)驗(yàn)表明，CPT-11的抗腫瘤作用主要是通過其活性代謝物SN38能使拓?fù)洚悩?gòu)酶I失活，阻礙DNA復(fù)制和RNA合成，發(fā)揮細(xì)胞毒作用，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。對(duì)初治、復(fù)治及5-FU耐藥的大腸癌，CPT-11都有肯定的療效，伊立替康對(duì)于經(jīng)含5-Fu化療失敗的患者，可作為二線治療[7]。目前，臨床上普遍用于治療晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，伊立替康能夠上調(diào)腫瘤組織內(nèi)的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）表達(dá)，從而增加替吉奧的抗腫瘤效應(yīng)[8]。單藥依立替康治療結(jié)直腸癌的有效率為13%～22%[9]。依立替康聯(lián)合5-FU/CF作為一線治療可獲得更好的結(jié)果，有效率達(dá)31%～56%，TTP達(dá)6.9～8.5個(gè)月，生存時(shí)間為14.8～21.5個(gè)月[10]。一項(xiàng)日本Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示伊立替康聯(lián)合替吉奧方案治療進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性結(jié)腸直腸癌的總有效率達(dá)62.5%[11]。

本研究中，采用替吉奧聯(lián)合伊立替康治療結(jié)直腸癌，與經(jīng)典方案FORFIRI比較，觀察其近期療效及安全性，結(jié)果表明，觀察組和對(duì)照組的有效率差異不明顯，提示這兩個(gè)化療方案對(duì)結(jié)直腸癌患者的近期療效無明顯影響。鐘亮等[12]對(duì)51例晚期二線化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者用替吉奧聯(lián)合伊立替康治療，與本研究結(jié)果一致，而鐘俊斌等[13]的研究結(jié)果表明，替吉奧聯(lián)合伊立替康治療晚期直腸癌療效優(yōu)于FOLFOX4方案，可能與入組患者、所選取的化療方案的不同有關(guān)，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。而在不良反應(yīng)方面，研究組和對(duì)照組相比，白細(xì)胞減少、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能異常方面差異顯著，而在貧血、血小板減少、腎功能異常、口腔炎、周圍神經(jīng)損傷、手足綜合征方面，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，提示替吉奧聯(lián)合伊立替康能減少患者的化療毒性，使患者能更好的耐受。

綜上所述，用替吉奧聯(lián)合伊立替康方案治療結(jié)直腸癌有較好的療效，雖未能改善患者的近期療效，但能夠延長(zhǎng)中位無進(jìn)展期，使患者免受長(zhǎng)期持續(xù)靜脈輸液的痛苦，使用方便，縮短患者的治療時(shí)間，且不良反應(yīng)小，使患者能更好地耐受，增加患者的治療依從性，為晚期結(jié)直腸癌患者提供了一種有效的選擇方案，值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[1] Cats A.New development in systemic chemotherapy in advanced colorectal cancer[J].Scand J Gastroenterol Suppl，2003，23（1）：78.

[2]梁志明.結(jié)直腸癌流行病學(xué)研究[J].疾病控制雜志，2000，4（1）：159.

[3]張文.晚期結(jié)直腸癌的化療進(jìn)展[J].中國癌癥雜志，2004，14（4）：378.

[4] Terashima M，F(xiàn)ujiwara H，Takagane A，et al.Prediction of sensitivity to fluoropyrimidines by metabolic and target enzyme activities in gastric cancer[J].Gastric Cancer，2003，6（Suppl1）：71-78.

[5] Sato A，Ito T，Tomita T，et al.Chemotherapy of gastric cancer-a review of clinical trial in Japan[J].Gan To Kagaku Ryoho，2002，29（9）：1522-1531.

[6] Yong Mi Seol.Arol fluoropyrimdines（capecibatine or S-1） and cisplatin as irst line treatment in elderly patients with advanced gastric cancer：a retrospective study[J].JPN J Clin Oncol，2009，39（1）：43-48.

[7]劉基巍，班麗英，高亞杰，等.國產(chǎn)奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌Ⅱ期臨床研究[J].臨床腫瘤雜志，2010，22（10）：556.

[8] Tsunoda A，Yasuda N，Nakao K，et al.Phase II study of S-1 combined with irinotecan CPT-11 in patients with advanced colorectal cancer[J].Oncology，2009，77（3-4）：192-196.

[9]管忠震，孫曉非，馮奉儀，等.依立替康（Irinotecan，CPT-11）治療晚期大腸癌臨床研究[J].癌癥，1999，18（6）：686-670.

[10] Tournigand C，Andre T，Achille E，et a1.FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer：a randomized GERCOR study[J].J Clin Oncol，2004，22（2）：229-237.

[11] Goto A，Yamada Y，Yasui H，et a1.Phase II study of combination therapy with S-l and irinotecan in patients with advanced colorectal cancer[J].Ann Oncol，2006，17（6）：968-973.

[12]鐘亮，凌華晁，韋偉軍，等.替吉奧聯(lián)合伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2012，4（33）：2520-2521.

[13]鐘俊斌，曹杰，楊平，等.替吉奧聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌的臨床研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2012，28（10）：1704-1706.