肖永紅

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310003)

臨床選擇抗菌藥物和制訂用藥方案，以往通常依據(jù)體外敏感實(shí)驗(yàn)結(jié)果，但這些參數(shù)只能反映藥物固定濃度的殺菌活性，不能反映動(dòng)態(tài)濃度下的殺菌效果，也不能體現(xiàn)藥物殺菌的速度、程度以及持續(xù)的抗生素后效應(yīng)等，與人體感染治療過程存在較大差別，臨床用藥需要在更加符合人體狀況的研究條件所得出的結(jié)果加以指導(dǎo)。半個(gè)世紀(jì)以前，Eagle首次用鏈球菌動(dòng)物感染模型進(jìn)行了青霉素的藥效學(xué)研究，隨著Shah提出了根據(jù)藥效學(xué)特點(diǎn)對(duì)抗菌藥物殺菌模式進(jìn)行分類，其后藥效學(xué)作為一門科學(xué)越來越受到重視［1～3］。近年來，抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD)研究迅速發(fā)展，在體外、動(dòng)物、患者中進(jìn)行了大量研究，在感染治療中發(fā)揮越來越重要作用［4］。

呼吸道感染是我國(guó)住院患者最主要的感染類型，其中醫(yī)院肺炎是較為嚴(yán)重的感染之一［5］。根據(jù)美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)和感染病協(xié)會(huì)(IDSA)分類醫(yī)院肺炎可分為醫(yī)院獲得肺炎(HAP)和呼吸及相關(guān)肺炎(VAP)，近年來把護(hù)理機(jī)構(gòu)、長(zhǎng)期使用抗菌藥物等患者所患肺炎也納入醫(yī)院感染肺炎范疇，稱為護(hù)理機(jī)構(gòu)相關(guān)肺炎(HCAP);HAP感染病原菌因感染發(fā)生時(shí)間、患者基礎(chǔ)疾病狀況、抗菌藥物使用歷史等有所不同，但各種耐藥菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、泛耐藥非發(fā)酵菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌科細(xì)菌等較為多發(fā)，臨床抗感染治療需要選擇廣譜抗菌藥物盡早開始治療，在進(jìn)行抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療中，需要注意藥物劑量與使用方法，PK/PD理論對(duì)指定合理用藥方案具有非常重要價(jià)值［5，6］。

1 PK/PD概念與理論

1.1 抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)利用數(shù)學(xué)模型，描述藥物在體內(nèi)濃度變化的過程，了解藥物吸收、分布、代謝與排泄規(guī)律，給出藥物代謝的基本參數(shù)。藥代動(dòng)力學(xué)是研究藥物進(jìn)入人體后命運(yùn)的科學(xué)，研究藥物與人體間的相互關(guān)系，與抗菌藥物的抗菌作用沒有直接關(guān)系。藥物自不同給藥途徑給藥后，經(jīng)吸收(如口服和肌注)或直接(靜脈給藥)進(jìn)入血液循環(huán)。一些抗菌藥物口服吸收不完全或吸收較差，不能達(dá)到有效的血藥濃度，如氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、大部分頭孢菌素等，需要靜脈直接注射或增加口服劑量;有些口服吸收完全，如氯霉素、克林霉素、阿莫西林、氧氟沙星等。進(jìn)入血液循環(huán)的藥物迅速分布至各組織和體液中，并到達(dá)感染部位。血供豐富的組織如肝、腎、肺等藥物濃度較高，血供差或存在特殊生理屏障結(jié)構(gòu)的部位如腦脊液、骨、前列腺、眼睛等組織中濃度則較低。抗菌藥物進(jìn)入體內(nèi)后，或以原形經(jīng)肝腎排出體外，或經(jīng)肝臟為主的P450酶系代謝后排除;大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出，并可形成肝腸循環(huán)，自糞中排出體外。口服吸收差的藥物大部分自糞中排出體。反映藥物排泄的參數(shù)主要為消除半衰期(t1/2β)，腎功能減退時(shí)，主要經(jīng)腎排泄的藥物t1/2β延長(zhǎng)，藥物排泄減慢，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量［7］。

1.2 抗菌藥物的藥效學(xué) 抗菌藥物藥效學(xué)研究包括體外、動(dòng)物與臨床藥效學(xué)研究，主要內(nèi)容有所不同。臨床常用抗菌藥物體外抗菌活性測(cè)定方法為紙片擴(kuò)散法(K-B法)，為定性測(cè)定，只能提供臨床敏感、耐藥或中介三種選項(xiàng)。最低抑菌濃度(MIC)是藥物體外抑制細(xì)菌生長(zhǎng)所需要的最低濃度，是抗菌活性的半定量參數(shù)。

將一定濃度的抗菌藥物加入受試菌液共同孵育，于不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，繪制時(shí)間－菌落計(jì)數(shù)對(duì)數(shù)值曲線，即殺菌曲線。曲線斜率反映了殺菌速度，可以比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時(shí)間。一般隨著藥物濃度的增加，殺菌效果提高，曲線斜率逐漸減小;如果這種殺菌趨勢(shì)持續(xù)增加，不同藥物濃度曲線最終并不重合，表現(xiàn)為濃度越高殺菌效果越明顯，即所謂濃度依賴性(concentration-dependent)抗菌藥物;相反，如果隨著藥物濃度逐漸增加，藥物殺菌效果趨于飽和，殺菌曲線在高濃度時(shí)基本重合，這種抗菌活性模式稱為非濃度依賴性，這種抗菌藥物被稱為時(shí)間依賴性(time-dependent)抗菌藥物。

聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上抗菌藥物以擴(kuò)大抗菌譜、增加療效;一般用聯(lián)合抗菌分?jǐn)?shù) FIC(FIC=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用)表示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果，F(xiàn)IC指數(shù)≤0.5、0.5～1、1～2、≥2時(shí)分別提示協(xié)同、相加、無(wú)關(guān)、拮抗效應(yīng);迄今為止，研究表明β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類、兩性霉素B與氟胞嘧啶、磺胺與甲氧芐胺聯(lián)用可以獲得協(xié)同抗菌效果，而喹諾酮類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用多為拮抗。但有關(guān)藥物體內(nèi)或臨床聯(lián)合效果的研究較為困難。臨床聯(lián)合用藥盡量避免出現(xiàn)拮抗作用，但有時(shí)為了覆蓋可能感染的多種病原菌時(shí)，也采用實(shí)驗(yàn)室中所謂有拮抗作用的藥物聯(lián)合使用，如治療社區(qū)呼吸道感染可聯(lián)合頭孢菌素和大環(huán)內(nèi)酯類藥物;臨床需要根據(jù)實(shí)際情況加以權(quán)衡。

抗菌藥物體外藥效學(xué)研究大多在標(biāo)準(zhǔn)化條件下進(jìn)行，對(duì)抗菌藥物濃度、細(xì)菌接種量、溫度、濕度、離子強(qiáng)度、酸堿度以及孵育時(shí)間等都有明確規(guī)定，與人體情況存在一定差異，可供臨床參考，但絕不可單純依賴這些參數(shù)和指標(biāo)進(jìn)行臨床抗感染治療?？咕幬矬w內(nèi)藥效學(xué)研究主要包括動(dòng)物感染模型和人體臨床試驗(yàn)研究。動(dòng)物體內(nèi)藥效學(xué)研究主要通過ED50(半數(shù)有效劑量)或PD50(半數(shù)保護(hù)劑量)來考察抗菌藥物對(duì)感染動(dòng)物的保護(hù)作用。臨床藥效學(xué)研究包括臨床和細(xì)菌學(xué)有效率，前者主要考察抗菌藥物對(duì)疾病的整體療效，用痊愈率和有效率表示;后者主要考察細(xì)菌清除情況，包括細(xì)菌清除率或陰轉(zhuǎn)率［7，8］。1.3 抗菌藥物的PK/PD PK/PD綜合考慮藥物、宿主和病原菌的相互關(guān)系，可以更全面的對(duì)藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)，所得結(jié)果更符合臨床實(shí)際。涉及的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有血峰濃度(Cmax)、24小時(shí)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0-24，該參數(shù)能反映抗菌藥物與病原菌作用的時(shí)間和濃度因素)、消除半衰期(T1/2?)等，而抗菌藥物體外藥效學(xué)參數(shù)主要為MIC;PK/PD研究主要在于綜合上述兩方面參數(shù)，研究決定抗菌藥物療效的綜合參數(shù)，如AUC0-24/MIC、Cmax/MIC與T＞MIC 等(圖1)。

圖1 抗菌藥物PK/PD關(guān)系與主要參數(shù)

雖然大多數(shù)感染發(fā)生在組織中，病原菌位于細(xì)胞外，藥物組織液濃度最能反映抗菌濃度，但測(cè)定困難，而血清(血漿)藥物與組織間藥物處于動(dòng)態(tài)平衡，測(cè)定血清藥物濃度，利用血漿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也能間接反映抗菌藥物在組織間情況，因此PK/PD研究大多采用血漿藥物濃度。T＞MIC為抗菌藥物血藥濃度超過對(duì)細(xì)菌MIC的時(shí)間，一般用占給藥間歇的百分比表示［8，9］。

抗菌活性模式不同的藥物，評(píng)價(jià)藥物療效的指標(biāo)不同，因此，確定與療效最相關(guān)的PK/PD參數(shù)很關(guān)鍵。上述3個(gè)PK/PD參數(shù)之間有高度的相關(guān)性，例如大劑量給藥時(shí)，不僅Cmax/MIC提高，AUC0-24/MIC和T＞MIC也同樣增加，因此很難區(qū)分高劑量情況下療效增加相關(guān)的參數(shù)。為了將3個(gè)PK/PD參數(shù)相互獨(dú)立，一些研究采用劑量分層的方法，例如將每日給藥劑量分成 q 1 h、q 3 h、q 6 h、q 12 h和q 24 h間隔給藥，AUC0-24/MIC不變的情況下Cmax/MIC逐漸增加，根據(jù)抗菌效果和這些參數(shù)進(jìn)行曲線回歸，得到與抗菌效果最為相關(guān)的PK/PD參數(shù)。如果各給藥間隔的療效無(wú)差異，則AUC0-24/MIC是評(píng)價(jià)療效的關(guān)鍵指標(biāo);如果給藥間隔加大療效升高，則Cmax/MIC是重要的評(píng)價(jià)指標(biāo);如果給藥間隔加大療效反而降低，則藥物的主要 PK/PD參數(shù)是 T＞MIC［10］。

許多動(dòng)物體內(nèi)感染PK/PD研究模型使用上述劑量分層的方法，確定了多種藥物對(duì)各種病原菌(革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌、念珠菌)的療效相關(guān)的PK/PD參數(shù)。如圖2所示，左氧氟沙星分多個(gè)給藥劑量和給藥間隔給藥，治療小鼠肺炎鏈球菌性大腿感染，治療24 h后大腿組織內(nèi)菌量Log10CFU與AUC0-24/MIC的相關(guān)性最好;頭孢他啶治療小鼠肺炎鏈球菌性肺部感染時(shí)的療效參數(shù)分析，與頭孢他啶治療效果相關(guān)性最好的參數(shù)是 T＞MIC［11，12］。

圖2 左氧氟沙星(上)與頭孢他啶(下)治療小鼠肺炎鏈球菌肺部感染PK/PD參數(shù)分析

不同抗菌藥物抗菌行為存在較大差異，根據(jù)上述PK/PD研究結(jié)果，抗菌藥物可以分為如下三類(表 1)［8，9］:①第一種稱為濃度依賴性抗菌藥物，有較長(zhǎng)的抗菌藥物后效應(yīng)(PAE)。藥物濃度越高，殺菌速度和程度越大，臨床可以大劑量長(zhǎng)間歇給藥。AUC/MIC和Cmax/MIC是預(yù)測(cè)療效的主要指標(biāo)，對(duì)每日一次給藥者，該參數(shù)可簡(jiǎn)化為Cmax/MIC。此類抗菌活性的藥物有氨基糖苷類、氟喹諾酮類、達(dá)托霉素、酮內(nèi)酯類、甲硝唑和兩性霉素B。一般氟喹諾酮類藥物取得治療效果的AUC/MIC應(yīng)該在125以上。②第二種為時(shí)間依賴性抗菌藥物，PAE較短。如上文所述，當(dāng)給藥劑量增加到一定程度，這類藥物殺菌效果不再增加，臨床療效也不隨藥物濃度的增加而增加，但當(dāng)藥物濃度低于MIC時(shí)細(xì)菌很快恢復(fù)生長(zhǎng);該類藥物制定給藥方案時(shí)需保證足夠的有效藥物濃度時(shí)間，預(yù)測(cè)該類藥的主要指標(biāo)是T＞MIC。此類抗菌活性的藥物有β-內(nèi)酰胺類、大部分大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氟胞嘧啶等。一般青霉素、頭孢菌素、碳青霉烯類需要的目標(biāo)T＞MIC分別為40%、50%、30%。③第三種抗菌活性模式也是時(shí)間依賴性，但是PAE持續(xù)時(shí)間較第二種長(zhǎng)，可以抑制給藥間歇細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)。這種抗菌活性見于下列藥物:阿奇霉素、四環(huán)素、奎奴普丁/達(dá)福普汀、糖肽類、氟康唑等，AUC/MIC是評(píng)價(jià)療效的主要PK/PD指標(biāo)。

表1 各種抗菌藥物的PK/PD特征

2 PK/PD與醫(yī)院肺炎的優(yōu)化治療

雖然PK/PD參數(shù)對(duì)指導(dǎo)臨床用藥非常有用，但面對(duì)個(gè)體患者，臨床醫(yī)師不可能逐一測(cè)定每一位患者的PK/PD參數(shù)，為解決該難題，近年來，基于PK/PD理論，利用群體概率的方法(Monte Carlo)對(duì)各種藥物治療某種感染的成功概率進(jìn)行比較，為臨床藥物選擇提供依據(jù)?？咕幬颬K/PD研究中，每一個(gè)體藥物和感染病原菌的AUC、MIC值是一定的，群體間存在一定差異但具有一定的分布規(guī)律，Monte Carlo方法可以通過計(jì)算機(jī)技術(shù)利用概率密度函數(shù)，模擬各自分布，產(chǎn)生隨機(jī)的AUC和MIC值，觀察所有可能的AUC/MIC比值范圍，以AUC/MIC比值與其可能性作圖，分析特定抗菌藥物對(duì)特定病原菌達(dá)到目標(biāo)AUC/MIC參數(shù)值的可能性大小。其他PK/PD參數(shù)也可經(jīng)該方法進(jìn)行模擬。研究表明Monte Carlo方法和藥效學(xué)原理結(jié)合對(duì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和新藥開發(fā)也有十分重要意義。

Ambrose等利用Monte Carlo方法研究了1997年SENTRY耐藥監(jiān)測(cè)中加替沙星和左氧氟沙星治療人體肺炎鏈球菌感染時(shí)，AUC/MIC比值達(dá)到30～120的可能性。結(jié)果表明，對(duì)于400mg qd加替沙星達(dá)到30、50、70、100的可能性分別是94%、86%、78%、62%，500 mg qd左氧氟沙星分別是 80%、51%、31%、17%，加替沙星較后者更易達(dá)到目標(biāo)AUC/MIC 參數(shù)值［13］?；?Monte Carlo模擬，臨床可以根據(jù)少數(shù)某一感染患者在某一種抗菌藥物特點(diǎn)特定用藥方式下藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，推測(cè)演繹同類人群5000例以上藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，再與該疾病感染病原菌臨床分離菌株MIC大數(shù)據(jù)集進(jìn)行模擬整合，計(jì)算出該藥物在此特定給藥方式下能夠獲得目標(biāo)PK/PD值的概率(probability of target attainment，PTA)，PTA越高則治療獲得成功的機(jī)會(huì)越大。依次為基礎(chǔ)，可以比較不同給藥方式、不同給藥劑量甚至不同藥物之間治療某一疾病的差別［14］。表2為國(guó)外利用醫(yī)院肺炎細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)與患者藥代進(jìn)行的Monte Carlo模擬結(jié)果，比較了臨床常用藥物對(duì)HAP感染病原治療獲得成功的PTA，可以從中看出各種藥物優(yōu)劣，其中對(duì)可以發(fā)現(xiàn)PTA值并不單純受藥物劑量、給藥間歇等這些因素影響［15］。

表2 HAP/VAP治療常用藥物不同給藥方案時(shí)PK/PD Monte Carlo模擬達(dá)標(biāo)率

進(jìn)行Monte Carlo模擬優(yōu)化抗菌藥物治療，需要有足夠的臨床耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、不同患者人群藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，由于我國(guó)在這些方面都存在一定局限，開展HAP/VAP抗菌藥物優(yōu)化治療有許多值得探討的內(nèi)容。

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