王謝桐，李善玲

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濟(jì)南 250021)

妊娠結(jié)局不良的婦女許多具有血栓形成傾向，這種因持續(xù)高血凝狀態(tài)而導(dǎo)致的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加稱(chēng)為易栓癥(thrombophilia)，也稱(chēng)為血栓前狀態(tài)。這種血栓前狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病，但可能選擇性影響子宮胎盤(pán)循環(huán)而導(dǎo)致胎盤(pán)的微血栓形成[1]。這些不良結(jié)局妊娠包括子癇前期、胎盤(pán)早剝、胎兒生長(zhǎng)遲緩、死胎及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。有易栓癥的孕產(chǎn)婦也容易發(fā)生大的靜脈血栓，多見(jiàn)于下肢及盆腔，栓子脫落堵塞肺動(dòng)脈或其所屬分支而引起肺循環(huán)障礙所發(fā)生的臨床和病理生理綜合征稱(chēng)為肺栓塞，是孕產(chǎn)婦死亡的重要的非產(chǎn)科因素之一，在發(fā)達(dá)國(guó)家是孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，在我國(guó)的許多省份，產(chǎn)科出血不再是孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，肺栓塞的發(fā)生率逐年升高。美國(guó)1987～1990年1459例孕產(chǎn)婦死亡中，肺栓塞占20%。在發(fā)達(dá)國(guó)家，產(chǎn)科出血所導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡顯著下降，圍產(chǎn)期靜脈血栓(venous thrombo embolism，VTE)是孕產(chǎn)婦死亡主要原因

1 易栓癥

易栓癥的發(fā)病因素可以分為遺傳性和獲得性。遺傳性因素所致的凝血功能異常增強(qiáng)和纖溶功能的降低與凝血因子基因突變所致的蛋白表達(dá)異常有關(guān)。幾種易栓癥的基因突變，包括因子V Leiden突變、亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因 C677T突變、凝血酶原(因子Ⅱ)基因G20210A突變;其他的如異常纖維蛋白原血癥、蛋白S(proteicn S，PS)缺乏，蛋白C(protein C，PC)缺乏，抗凝血酶缺乏等。獲得性因素包括：抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APLS)、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生性疾病、惡性腫瘤，以抗磷脂綜合征較多見(jiàn)。這些異常導(dǎo)致凝血-纖溶平衡發(fā)生偏移，使凝血功能相對(duì)增強(qiáng)，引起胎盤(pán)小血栓的形成[2]、絨毛梗塞及蛻膜血管纖維素樣壞死，導(dǎo)致胎盤(pán)灌注量的下降，從而引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥。

1.1 遺傳性易栓癥

1.1.1 活化蛋白C抵抗(activated protein C resistance，APCR)與凝血因子V(FV)Leiden突變 1993年Dahlhack等首次對(duì)APCR進(jìn)行描述。在健康人血中加入外源性 APC后，部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)，因?yàn)榛罨腇V(FVa)及活化的FⅧa(FⅧa)被APC所滅活;某些病人的APTT并不能因?yàn)榧尤階PC而延長(zhǎng)，證明有一種APC抵抗現(xiàn)象存在。FV基因定位于染色體1q21～25，長(zhǎng)度為80kb，包含了25個(gè)外顯子。1994年，Bertina證實(shí)95%的活化蛋白C抵抗是由于FV基因第1691位核苷酸發(fā)生G-A錯(cuò)義突變，即Leiden突變，使FV氨基酸序列第506位的精氨酸(Arg)被谷胺酰胺(Gln)取代，而Arg 506正是APC催化活化的FVa失活的第一酶切位點(diǎn)，導(dǎo)致FVa不易被裂解失活。突變后的FVa一方面能繼續(xù)表達(dá)促凝活性，另一方面卻對(duì)APC的裂解作用大大降低，從而產(chǎn)生APCR現(xiàn)象，表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，易形成血栓。FVLeiden(FVL)為常染色體顯性遺傳，分為雜合型和純合型兩種表現(xiàn)型。APC滅活FVa還有其他兩個(gè)酶切位點(diǎn)Arg306和Arg679。Arg306被甘氨酸(Gly)取代，命名為FVCambridge突變，該突變可能與APCR的發(fā)生無(wú)關(guān)。對(duì)FVArg679位的檢測(cè)則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)突變。導(dǎo)致遺傳性APCR的主要因素為FVL。FVL在白種人中發(fā)生率為5% ～22%[3]，在靜脈血栓患者中的發(fā)生率為20%～40%，而在妊娠期血栓病患者中的發(fā)生率為60%，也是與應(yīng)用口服避孕藥相關(guān)的血栓發(fā)病的主要原因，在亞洲人群中罕有發(fā)生。FVL在不良結(jié)局妊娠中的發(fā)生率增加。Kupferminc等[2]對(duì)110例曾有重度妊高征、胎盤(pán)早剝、胎兒生長(zhǎng)遲緩和不明原因死胎的猶太婦女進(jìn)行了 FVL檢測(cè)，22例(20%)有Arg 506-Gln的突變，而在至少有過(guò)一次正常妊娠的110例猶太婦女中僅有7例(6%)。Ogunyemi等[1]在一項(xiàng)不限定種族的研究中，發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥組的FVL突變率為10%(7/75)，正常組為2%(1/66)。徐勇等報(bào)道在中國(guó)婦女中，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與APCR和3種FV的基因多態(tài)性沒(méi)有關(guān)聯(lián)。在國(guó)人靜脈血栓患者和健康獻(xiàn)血者研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)FⅤL突變。

此外APCR可由其他原因引起，如APLS患者，獲得性APCR是誘發(fā)血栓形成的重要原因，可能通過(guò)對(duì)蛋白C、蛋白S、血栓調(diào)節(jié)因子或血小板磷脂系統(tǒng)的作用導(dǎo)致了APCR現(xiàn)象。

1.1.2 凝血酶原G20210A突變 凝血酶原，即凝血因子II，是一種維生素K依賴(lài)性蛋白，分子量為72 kD，由579個(gè)氨基酸殘基組成。凝血酶原基因定位于11p11～q12，全長(zhǎng)21 kb，包含有14個(gè)外顯子和13個(gè)內(nèi)含子。1996年，Poort發(fā)現(xiàn)凝血酶原基因的3'端非翻譯區(qū)20210位核苷酸的G-A突變可增加血漿凝血酶原水平及靜脈血栓栓塞性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，其可能與mRNA的穩(wěn)定性增加和翻譯效率的提高有關(guān)。該基因的雜合子攜帶者的凝血酶原水平比正常人高30%。該突變?cè)谡Ｈ焉锲趮D女中的發(fā)生率為1%～3%，在不良結(jié)局妊娠婦女中的發(fā)生率為10%左右，與原因不明反復(fù)性流早產(chǎn) (unexplained recurrent pregnancy loss，URPL)、子癇前期、胎盤(pán)早剝和胎兒生長(zhǎng)遲緩的發(fā)生有關(guān)[2]，在非高加索人群中罕見(jiàn)。在國(guó)人靜脈血栓患者和健康獻(xiàn)血者研究中也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)凝血酶原G20210A突變。

1.1.3 亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T突變和高同型半胱氨酸血癥 同型半胱氨酸(homocystein，Hcy)是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物。Hcy具有細(xì)胞毒性，Hcy血癥造成內(nèi)皮損傷和功能異常、剌激血管平滑肌細(xì)胞增生、破壞機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)、影響脂質(zhì)代謝等，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài);還可以引起胎兒DNA損傷及細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致畸形。人體攝入的葉酸，在N-5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的作用下，生成5-甲基-四氫葉酸，這個(gè)過(guò)程需要維生素B2參與，N5-甲基-四氫葉酸，是體內(nèi)主要的甲基供體;Hcy在蛋氨酸合成酶的催化下，以維生素B12為輔酶，與5-甲基-四氫葉酸脫下的甲基結(jié)合，生成了沒(méi)有毒性的蛋氨酸。當(dāng)維生素B12缺乏時(shí)，蛋氨酸循環(huán)受到破壞，同型半胱氨酸濃度也會(huì)升高。MTHFR的缺乏或功能異常、維生素B2缺乏時(shí)，使得5-甲基-四氫葉酸脫甲基減少，而不能為降解Hcy提供必要的甲基;Hcy代謝的另外一條途徑是在酶的催化下，以維生素B6為輔酶，經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)生成無(wú)毒的半胱氨酸。因此當(dāng)人體維生素B6缺乏時(shí)，Hcy濃度也會(huì)升高。

1994年，Goyette將 MTHFR 定位于 1p36.3，其cDNA全長(zhǎng)2.2 kb。1995年，F(xiàn)rosst首次發(fā)現(xiàn)位于MTHFR催化區(qū)域的第677位核苷酸可發(fā)生C-T突變并使其編碼的丙氨酸被纈氨酸取代，該突變直接影響MTHFR的活性和耐熱性，導(dǎo)致其活性和耐熱性下降。MTHFR C677T的突變頻率在不同地區(qū)和民族中有顯著差異：歐洲為24% ～40%，非洲為4.9% ～9.1%，亞洲為2.5% ～33%，我國(guó)漢族和5個(gè)少數(shù)民族中等位基因頻率為17% ～47%[4]。獲得性高同型半胱氨酸血癥最常見(jiàn)的原因是食物中缺乏Hcy代謝中必需的輔因子，如葉酸、維生素B2、B6、B12。慢性腎功能不全及干擾葉酸或維生素B12代謝的化合物(如MTX、抗驚厥藥和笑氣)也能導(dǎo)致輕中度高同型半胱氨酸血癥。

1.1.4 PC缺乏、PS缺乏 PC和PS均屬于在肝臟合成的維生素K依賴(lài)性糖蛋白。PC分子量為62 kD，血漿濃度為3～5μg/ml，半衰期為6～8小時(shí)。人類(lèi)蛋白C基因定位于染色體2q13～q14，長(zhǎng)11 kb，包含有9個(gè)外顯子。其突變包括插入/缺失、錯(cuò)義突變、點(diǎn)突變，可導(dǎo)致蛋白合成的提前終止或影響蛋白空間折疊而降低了其穩(wěn)定性，遺傳方式是常染色體顯性。PC是無(wú)活性的酶原，當(dāng)被內(nèi)皮細(xì)胞表面的凝血酶和血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合體激活后成為活性PC(APC)，使PC的活化增加20000倍。在9648例獻(xiàn)血者中，PC缺乏的發(fā)生率為1/700～1/500，分兩型：I型為PC數(shù)量缺乏;II型為PC數(shù)量正常，但功能缺陷。

PS分子量為69 kD，血漿濃度為20～25μg/ml，半衰期為42小時(shí)。PS基因包括活性α基因和非表達(dá)的 β 假基因，前者位于3p11.1～3q11.2，長(zhǎng)80 kb，包含有15個(gè)外顯子;后者在α基因旁邊。遺傳方式及分型同PC。

APC可以滅活FVa和FⅧa，PS可增加APC與帶負(fù)電荷的磷脂間的親和力，形成APC-PS復(fù)合物，減少FVa和FⅧa與血小板膜的結(jié)合，從而抑制凝血過(guò)程。PC或PS缺乏者在妊娠期及產(chǎn)褥期血栓的發(fā)病率是10%～19%，在正常妊娠和妊娠并發(fā)癥中PC或PS缺乏的發(fā)生率分別為1%和7%。不良結(jié)局妊娠的發(fā)生與PC或PS缺乏有關(guān)[5]

1.1.5 抗凝血酶(Antithrombin，AT)缺乏 AT是一種單鏈糖蛋白，分子量約為60 kD，由432個(gè)氨基酸殘端和4個(gè)寡糖鏈組成。在肝細(xì)胞內(nèi)合成，血漿濃度約為125μg/ml(2.3μmol/L)，半衰期為 65小時(shí)。人類(lèi)編碼AT的基因由7個(gè)外顯子構(gòu)成，基因組DNA全長(zhǎng)14 kb，定位于1q23～25，內(nèi)含子順序中含有約22%的Alu順序，導(dǎo)致AT缺乏的基因突變有80余種，包括點(diǎn)突變、基因插入或缺失突變，絕大多數(shù)為常染色體顯性遺傳。AT屬于絲氨酸蛋白酶抑制物超家族，是凝血酶的主要抑制物，也能抑制其他絲氨酸蛋白酶如 FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa，該過(guò)程能被肝素大大促進(jìn)(為原來(lái)的40000倍)。AT缺乏分2型：I型為血漿中AT含量及活性降低;II型為血漿中AT含量正常，凝血酶抑制位點(diǎn)或肝素結(jié)合位點(diǎn)異常導(dǎo)致功能下降。肝素結(jié)合位點(diǎn)異常的致血栓風(fēng)險(xiǎn)較凝血酶抑制位點(diǎn)小。正常人群中AT缺乏的發(fā)生率是0.02%，靜脈血栓患者中的發(fā)生率是0.5% ～1%，提示AT缺乏者患靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加50倍。妊高征患者的血漿AT水平呈繼發(fā)性降低。AT缺乏與妊娠期及產(chǎn)褥期顯著的易栓傾向相關(guān)，AT缺乏的婦女中多達(dá)70%在此期間有血栓形成，且流產(chǎn)及死胎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高。

1.2 獲得性易栓癥：APLS 抗磷脂抗體(APA)是能與帶負(fù)電荷的磷脂或磷脂-蛋白復(fù)合物反應(yīng)的免疫球蛋白家族，包括抗磷脂酰絲氨酸、抗磷脂酰肌醇、抗磷脂酰膽堿、抗磷脂酰乙醇胺及梅毒反應(yīng)素等，其中研究最多的是抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL) 和狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LAC)，而二者常合并存在。

ACL與血管內(nèi)皮細(xì)胞的磷脂成分結(jié)合，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，阻止內(nèi)皮細(xì)胞釋放花生四烯酸，從而PGI2合成減少，引起血管收縮及血小板聚集。內(nèi)皮損傷使血小板黏附、聚集、釋放血栓素A2使血管收縮、血管內(nèi)血栓形成。ACL是抗磷脂抗體中最重要的一種，陰離子的磷脂沒(méi)有抗原性，然而與其輔助作用蛋白如β2-GP-1結(jié)合可成為易識(shí)別和穩(wěn)定的抗原。抗心磷脂抗體的測(cè)定可受某些感染性疾病和藥物的干擾而產(chǎn)生假陽(yáng)性結(jié)果，直接測(cè)定抗β2-GP-1抗體可避免抗心磷脂抗體測(cè)定中的不足。在APL抗體陽(yáng)性的孕婦中，由于滋養(yǎng)層細(xì)胞未能充分侵入子宮螺旋動(dòng)脈，致使胎盤(pán)循環(huán)異常，胎盤(pán)小于相同孕周平均值，胎盤(pán)活檢也證實(shí)子宮螺旋動(dòng)脈粥樣硬化顯著，卻不一定有胎盤(pán)梗塞。

LAC因在SLE患者中發(fā)現(xiàn)而得名，LAC在體內(nèi)是增進(jìn)血栓，在體外具有明顯的抗凝活性，可以用白陶土凝固時(shí)間、aPTT、Russell蝰蛇毒稀釋試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。LAC抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生PGI2，而使血栓素的產(chǎn)生增加，還可影響前血管增滲素的產(chǎn)生，減少纖維蛋白的分解作用，使PC、PS和ATIII活性出現(xiàn)獲得性缺陷，從而促進(jìn)凝血作用。LAC通過(guò)識(shí)別脂結(jié)合凝血酶原來(lái)影響凝血反應(yīng)，阻斷活化的凝血因子V與凝血酶原作用，從而抑制纖維蛋白的形成，致使凝血時(shí)間延長(zhǎng)。未經(jīng)治療的LAC抗體陽(yáng)性的孕婦其自發(fā)性流產(chǎn)和死胎的發(fā)生率可高達(dá)95%;LAC抗體與產(chǎn)科其他的并發(fā)癥也有關(guān)，如胎兒生長(zhǎng)遲緩、早發(fā)型妊高征和妊娠期舞蹈病。胎兒丟失的發(fā)生率與抗體的滴定度有關(guān)，尤與IgG抗體關(guān)系密切[6]?？沽字贵w綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1[6]。

表1 抗磷脂抗體綜合征的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3 易栓癥的篩查與妊娠期管理 妊娠期全面篩查易栓癥在臨床上是不合理的[7]，如果所有不良妊娠結(jié)局的婦女都篩查易栓癥，如結(jié)果陽(yáng)性，臨床如何根據(jù)這一信息進(jìn)行處理?篩查的目的是確定是否需要抗凝，然而只有很少的隨機(jī)研究證明不良妊娠結(jié)局的易栓癥婦女的治療是有益的，尤其是有子癇前期病史的婦女。最多的推薦易栓癥篩查是前次嚴(yán)重的早發(fā)子癇前期，最近出版的美國(guó)胸科醫(yī)生學(xué)會(huì)的指南推薦在重度/復(fù)發(fā)性/嚴(yán)重胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)中篩查APA，但不篩查遺傳性易栓癥。APA陽(yáng)性的婦女應(yīng)接受預(yù)防性或中等劑量的肝素或預(yù)防劑量的低分子肝素結(jié)合小劑量阿司匹林，妊娠和血栓癥工作組贊成在34周前的重度子癇前期和HELLP中全面篩查易栓癥，如果前次妊娠是小于30周的重度子癇前期或FGR，有遺傳性易栓癥(雜合子FVL或FⅡ基因)，在以后的妊娠中應(yīng)該給小劑量肝素，與孕婦及家屬直接討論(孕前咨詢(xún)時(shí))藥物的利弊以及肝素在這種情況下治療的尚未證實(shí)的效果是恰當(dāng)?shù)?，就此而論，LMWH的潛在益處、風(fēng)險(xiǎn)和花費(fèi)必須進(jìn)行權(quán)衡，大的前瞻性研究急需確定預(yù)防策略的利弊

易栓癥篩查指標(biāo)包括[8]：PC(功能分析)、PS(功能分析)、抗凝血酶 III(功能分析)、因子V Leiden突變 (PCR，國(guó)人不查)、凝血酶原20210A突變 (PCR，國(guó)人不查)，抗心磷脂抗體 (IgG，IgM)，抗 β2-GP 抗體(IgG，IgM)、狼瘡抗凝物(APTT，DRVVT)和血小板計(jì)數(shù)。易栓癥的補(bǔ)充篩查項(xiàng)目有：Hcy、活化蛋白C抵抗及MTHFR C677T突變凝血因子VII、VIII、IX、XI的評(píng)估。

2 肺栓塞(pulm onary em bolism，PE)

妊娠期血液高凝狀態(tài)是分娩的生理準(zhǔn)備，但血液高凝狀態(tài)使VTE的危險(xiǎn)性增加。VTE存在兩種臨床表現(xiàn)深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和PE，兩者的病因、治療及臨床結(jié)局密切相關(guān)。在確診PE的患者中，70% ～90%也存在DVT。肺栓塞易漏診及誤診，未經(jīng)治療死亡率高達(dá)20% ～30%，明確診療者死亡率明顯下降至2% ～8% 。

2.1 流行病學(xué) 在發(fā)達(dá)國(guó)家，產(chǎn)科出血導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)已被現(xiàn)代產(chǎn)科技術(shù)所降低，VTE塞已成為孕產(chǎn)婦死亡的主要原因。從妊娠至分娩的產(chǎn)前時(shí)段孕婦靜脈血栓的發(fā)病率估計(jì)為5～12人/萬(wàn)次妊娠，是年齡相配對(duì)照組的7～10倍，妊娠早中晚期的發(fā)病率相似。妊娠相關(guān)的DVT比PE高三倍。妊娠相關(guān)的深靜脈栓塞左側(cè)占85%，左側(cè)易發(fā)的機(jī)制是左髂靜脈受右髂動(dòng)脈和妊娠子宮壓迫所致。另外，在妊娠期，孤立的盆腔深靜脈血栓更常見(jiàn)，53例DVT孕產(chǎn)婦中6例(11%)為孤立性盆腔靜脈血栓，而一個(gè)多中心前瞻登記的5451例DVT中17例(1%)是盆腔的。產(chǎn)后(分娩至產(chǎn)后六周)VTE的發(fā)生率是3～7次/萬(wàn)次分娩，是年齡相配的對(duì)照組的15～35倍;美國(guó)VTE死亡率1.1/10萬(wàn)分娩，占孕產(chǎn)婦死亡的10%，既往有VTE病史的婦女，復(fù)發(fā)率可高達(dá)12%。產(chǎn)褥期后，母體的促凝狀態(tài)逐漸恢復(fù)至非妊娠狀態(tài)，其標(biāo)志是各項(xiàng)凝血活性的指標(biāo)回到妊娠前的濃度，VTE的風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，產(chǎn)后6周降至非妊娠水平[9]。

2.2 發(fā)病機(jī)制 下肢深靜脈血栓形成可以起源于小腿的細(xì)小靜脈，也可起源于股靜脈、髂靜脈的粗大靜脈，血栓的蔓延可沿靜脈血流方向，向近心端伸延，如小腿的血栓可以繼續(xù)伸延至股靜脈、髂靜脈甚至下腔靜脈。當(dāng)血栓完全阻塞靜脈主干后，也可以逆向伸延，如髂靜脈血栓可以向遠(yuǎn)端延伸至小腿部位。血栓的碎塊有可能脫落，隨血流進(jìn)入心臟。妊娠期高凝狀態(tài)、靜脈淤滯和血管損傷是經(jīng)典的三聯(lián)好發(fā)因素，又稱(chēng)魏克氏三特征(Virchow's triad)學(xué)說(shuō)。

2.2.1 高凝狀態(tài) 在妊娠期，凝血系統(tǒng)進(jìn)行性激活為分娩期出血做準(zhǔn)備，PS的抗凝活性減低，發(fā)生活化蛋白C抵抗，通過(guò)纖維蛋白原和因子V、IX、X和VIII增加促進(jìn)了凝血功能，增強(qiáng)了血栓形成能力。凝血酶-抗凝血酶復(fù)合體濃度增加、可溶性纖維蛋白、凝血酶原片段F1和2，纖溶降低使血栓溶解減慢，纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)和2的活性增加和組織纖溶酶原激活物活性降低導(dǎo)致了這一結(jié)果，產(chǎn)前或產(chǎn)后靜脈血栓的危險(xiǎn)因素已經(jīng)確定，這些危險(xiǎn)因素對(duì)妊娠VTE有因果關(guān)系。肥胖與妊娠期和非妊娠期VTE相關(guān)，但這種關(guān)系的機(jī)制尚不清楚，這可能與纖維蛋白原和PAI-1的升高有關(guān)，或者是干擾了糖或脂代謝而影響了凝血和止血系統(tǒng)，輔助生育技術(shù)的患者上肢DVT的風(fēng)險(xiǎn)升高，富含雌激素的腹水進(jìn)入胸導(dǎo)管可能活化凝血系統(tǒng)，降低了血栓調(diào)節(jié)素的活性，影響了內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓能力而導(dǎo)致DVT。近來(lái)認(rèn)為主要是增加纖外受精(IVF)后早期妊娠的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

2.2.2 靜脈淤滯 出現(xiàn)在早孕期，在妊娠36周達(dá)高峰。增大子宮壓迫髂靜脈及下腔靜脈，使靜脈回流發(fā)生障礙，血流淤積，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損;左髂總靜脈被夾在右髂總動(dòng)脈和骶骨岬之間，容易使左髂總靜脈長(zhǎng)期處于前后壁接觸狀態(tài)，使左髂靜脈回流受阻，還可形成靜脈腔內(nèi)粘連，因此妊娠期左下肢靜脈血栓發(fā)生率高于右下肢;左側(cè)卵巢靜脈回流至左腎靜脈，左側(cè)盆腔靜脈曲張較多見(jiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道在尸體解剖中觀察到左髂總靜脈內(nèi)有粘連者高達(dá)55.6%。孕酮可使靜脈平滑肌松弛，血流緩慢，下肢靜脈發(fā)生瘀血，增加了深靜脈血栓形成的可能性。

2.2.3 血管損傷 由于正常陰道分娩或手術(shù)產(chǎn)所導(dǎo)致的盆腔血管的損傷。

2.3 圍產(chǎn)期靜脈血栓危險(xiǎn)因素 血栓形成病史：是妊娠期VTE最重要的危險(xiǎn)因素，妊娠期復(fù)發(fā)率15%～25%，妊娠期VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加3～4倍[RR 3.5(95%CI：1.6 ～ 7.8)]。易栓癥是業(yè)已存在的危險(xiǎn)因素，圍產(chǎn)期VTE 20% ～50%有易栓癥?，F(xiàn)有的危險(xiǎn)因素包括年齡＞35歲、肥胖(孕前或早孕BMI＞30 kg/㎡)、產(chǎn)次 ＞4次、靜脈曲張、截癱、鐮狀細(xì)胞病、炎性疾病如炎癥性腸病、腎病綜合癥、心臟病、骨髓增生性疾病等;暫時(shí)性危險(xiǎn)因素包括妊娠或產(chǎn)褥期手術(shù)(剖宮產(chǎn)、吸宮術(shù)、后絕育術(shù))、妊娠劇吐、脫水、卵巢過(guò)度刺激綜合征、嚴(yán)重感染如腎盂腎炎、制動(dòng)(臥床＞4天)、子癇前期、失血過(guò)多、長(zhǎng)途旅行、產(chǎn)程延長(zhǎng)、手術(shù)器械助產(chǎn)、產(chǎn)后活動(dòng)少。相關(guān)危險(xiǎn)因素的 OR 值見(jiàn)表 2[9]。

表2 產(chǎn)前和產(chǎn)后VTE危險(xiǎn)因素

2.4 VTE病理生理及臨床表現(xiàn)

2.4.1 DVT 靜脈血栓形成后，遠(yuǎn)側(cè)靜脈壓力升高，處于明顯的郁血狀態(tài)，毛細(xì)血管的滲透壓升高，血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)缺氧而滲透性增加，血管內(nèi)液體成分向外滲出，移向組織間隙，往往造成肢體腫脹。有紅細(xì)胞滲出于血管外，其代謝產(chǎn)物含鐵血黃素，形成皮膚色素沉著。在靜脈血栓形成時(shí)，會(huì)引起淋巴淤滯、回流障礙，加重肢體的腫脹。DVT臨床表現(xiàn)：在急性期，發(fā)病急驟，患肢脹痛或劇痛，股三角區(qū)或小腿有明顯壓痛;患肢廣泛性腫脹，患肢皮膚呈暗紅色，溫度升高;患肢廣泛性淺靜脈怒張;Homans征、Neuhof征陽(yáng)性。腓腸肌牽拉實(shí)驗(yàn)(Homans征)：將足向背側(cè)急劇彎曲時(shí)，可引起小腿肌肉深部疼痛。小腿深靜脈血栓時(shí)，此征常為陽(yáng)性。這是由于腓腸肌及比目魚(yú)肌被動(dòng)伸長(zhǎng)時(shí)，刺激小腿血栓靜脈而引起。壓痛(Neuhof征)：靜脈血栓部位常有壓痛。因此，下肢應(yīng)檢查小腿肌肉、腘窩、內(nèi)收肌管及腹股溝下方股靜脈。DVT慢性期(深靜脈血栓形成后綜合征)由于下肢靜脈回流障礙和后期靜脈血液逆流，淺靜脈怒張和曲張，活動(dòng)后肢體凹陷性腫脹、脹痛;出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)障礙改變，皮膚色素沉著，淤血性皮炎，淤血性潰瘍。

根據(jù)靜脈血栓的部位不同，DVT可出現(xiàn)各種不同的臨床表現(xiàn)，分為三種類(lèi)型。周?chē)停貉ㄎ挥谀N靜脈以下，手術(shù)后最易發(fā)生血栓的部位，但因癥狀輕微，容易漏診。小腿肌肉靜脈叢血栓形成也屬周?chē)?。中心型：髂股靜脈血栓形成，血栓脫落可導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞，威脅患者生命。混合型：全下肢深靜脈內(nèi)均有血栓形成，由周?chē)突蛑醒胄蛿U(kuò)展而來(lái)。

50%的DVT患者可以無(wú)癥狀。DVT的檢測(cè)方法有彩色多普勒血管超聲，為首選的檢查方法;下肢靜脈造影，最準(zhǔn)確，可以定位確定范圍及側(cè)支循環(huán)建立情況;電阻抗靜脈圖像法通過(guò)下肢血容量改變引起電阻改變，測(cè)定靜脈血流情況，如靜脈回流受阻，靜脈容量及最大靜脈回流量下降，對(duì)膝以上血流量的變化敏感性較高。超聲診斷可疑或超聲陰性但臨床高度懷疑時(shí)可做MRI，從解剖上能清楚地看到腹股溝韌帶上的部位，可診斷有無(wú)盆腔靜脈血栓。

2.4.2 PE

2.4.2.1 病理生理 肺動(dòng)脈被栓子堵塞后，無(wú)血液灌注的肺泡不能進(jìn)行有效的氣體交換，使肺泡死腔變大，栓塞區(qū)域出現(xiàn)通氣－灌注失常，發(fā)生低氧血癥;栓子在肺血管內(nèi)可引起各種血管活性物質(zhì)如5-羥色胺、組織胺、緩激肽等的釋放，刺激肺泡壁上的受體，導(dǎo)致呼吸困難、心率快、咳嗽、支氣管及血管痙攣，血管通透性增加，氣道阻力增高，通氣受限，損傷肺功能。神經(jīng)體液因素除引起肺動(dòng)脈收縮外，還可引起冠狀動(dòng)脈、體循環(huán)血管的收縮，導(dǎo)致呼吸、心臟驟停;肺泡表面活性物質(zhì)減少，出現(xiàn)充血性肺不張，可引起咯血。

2.4.2.2 PE臨床表現(xiàn) 主要取決于栓子栓塞的部位及栓子的大小。主要表現(xiàn)有呼吸過(guò)快(89%)、氣短(81%)、胸痛(72%)、不安(59%)、咳嗽(54%)、心動(dòng)過(guò)速(43%)和咯血(34%)。呼吸困難、胸痛和咯血是PE的三聯(lián)癥，但PE的癥狀和體征都是非特異性的，臨床有典型肺梗死三聯(lián)癥的患者不足1/3。血管床有50%被阻塞時(shí)，可出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓。栓塞前如有嚴(yán)重的心肺疾患，對(duì)PE的耐受性差，肺動(dòng)脈高壓的程度會(huì)更為嚴(yán)重。神經(jīng)體液因素除引起肺動(dòng)脈收縮外，還可引起冠狀動(dòng)脈、體循環(huán)血管的收縮，導(dǎo)致呼吸、心臟驟停。70% ～95%PE的栓子來(lái)自下肢深靜脈血栓，近40%的有DVT的無(wú)癥狀患者伴有PE。來(lái)自盆腔靜脈血栓的婦女常無(wú)癥狀，直至PE的癥狀發(fā)生。少數(shù)栓子來(lái)自于右心或其它部位。多發(fā)生于產(chǎn)后，但產(chǎn)前也常見(jiàn)。發(fā)生于產(chǎn)后者死亡率更高。

2.4.2.3 輔助檢查 包括血?dú)夥治觥⑿夭縓射線(xiàn)、心電圖、經(jīng)胸與食管二維超聲心動(dòng)圖、肺動(dòng)脈造影和血漿D-Dimer。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)強(qiáng)烈推薦進(jìn)行了三個(gè)具體方案：X射線(xiàn)胸片是首選的輻射相關(guān)檢查;X射線(xiàn)胸片正常時(shí)選擇肺閃爍顯像;在孕婦用CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)，而不是數(shù)字減影血管造影(DSA)[11]。

血漿D-二聚體對(duì)于診斷血栓性疾病的敏感性為98%，但特異性約為30%。血漿D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅷ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，只要機(jī)體血管內(nèi)有活化的血栓形成及纖維溶解活動(dòng)，D-二聚體就會(huì)升高。由于PE患者D-二聚體水平持續(xù)增高，時(shí)間一般在1周以上，如果小于500 ng/ml可排除PE。

2.4.2.4 診斷 重要的是提高對(duì) PE的認(rèn)識(shí)。有典型征象的PE患者不多，心電圖和胸部X射線(xiàn)改變常是一過(guò)性的?；颊咄ǔH有一、兩個(gè)提示可能有PE的癥狀，如突發(fā)“原因不明”的氣短，特別是勞力性呼吸困難，當(dāng)伴有一側(cè)下肢腫脹、疼痛者更需考慮有PE的可能。及時(shí)請(qǐng)呼吸科會(huì)診，根據(jù)病情進(jìn)行相應(yīng)的輔助檢查。重癥PE發(fā)病急驟，死亡者80%在發(fā)病后2小時(shí)以?xún)?nèi)，因此對(duì)PE的治療搶救必須爭(zhēng)分奪秒。急救處理措施包括穩(wěn)定患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)，治療已發(fā)生的栓塞和防止血栓栓塞的再發(fā)生。

2.4.2.5 治療[12]妊娠期 VTE的發(fā)生有若干的高危因素，一旦發(fā)生VTE，必須盡快進(jìn)行治療，從而降低與之相關(guān)的PE病死率以及DVT的擴(kuò)展、栓塞后腿部綜合征的發(fā)生率。預(yù)防性治療比VTE發(fā)生后再進(jìn)行治療更能降低該病的發(fā)病率及死亡率。①一般處理：包括嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，保持安靜，絕對(duì)臥床2～3周，保持大便通暢，應(yīng)用抗生素預(yù)防并發(fā)感染;記錄24小時(shí)出入量;吸氧，鼻導(dǎo)管或面罩，氧濃度以維持PaO2在70～100 mmHg為宜;留置中心靜脈導(dǎo)管輸入膠體液或晶體液擴(kuò)容。監(jiān)測(cè)心排血量、肺動(dòng)脈壓，必要時(shí)插漂浮導(dǎo)管。應(yīng)用多巴胺、多巴酚丁胺或去甲腎上腺素，維持MAP＞80 mmHg，尿量＞50ml/h。對(duì)癥治療：對(duì)于嚴(yán)重胸痛者可給與止痛藥物嗎啡或鹽酸哌替啶。阿托品或654-2、氨茶堿解除支氣管痙攣，有心力衰竭用西地蘭強(qiáng)心治療。應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素?？刂菩穆墒С！＂谌芩ㄖ委煟簩?duì)有些危重患者，根據(jù)臨床情況作出診斷后就開(kāi)始溶栓治療，不宜等待核素掃描和肺動(dòng)脈造影結(jié)果。主要用于2周內(nèi)的新鮮血栓栓塞，愈早愈好。溶栓療法出血發(fā)生率為5% ～7%，致死者約1%。溶栓治療可迅速溶解血栓，恢復(fù)肺組織再灌注和逆轉(zhuǎn)右心衰竭，增加肺毛細(xì)血管血容量及降低病死率和復(fù)發(fā)率。指征為：大塊肺栓塞;PE伴休克;原有心肺疾病的次大塊肺栓塞引起循環(huán)衰竭者。溶栓治療絕對(duì)禁忌證：活動(dòng)性胃腸道出血，兩個(gè)月內(nèi)的顱內(nèi)出血，顱、脊柱術(shù)后。相對(duì)禁忌證：10天內(nèi)外科大手術(shù)、分娩，近期嚴(yán)重胃腸道出血，肝腎功能衰竭，嚴(yán)重創(chuàng)傷及高血壓患者收縮壓＞200 mmHg，舒張壓＞110 mm-Hg。FDA批準(zhǔn)的溶栓方案：鏈激酶(SK)負(fù)荷量25萬(wàn)U/30min，繼10萬(wàn)U/h，維持24小時(shí)靜脈滴注。鏈激酶分子量高不通過(guò)胎盤(pán)，是常用溶栓劑。尿激酶(UK)負(fù)荷量 2000 U/(0.454 kg·10 min)，繼2000 U/0.454(kg·h)，維持12～24小時(shí)靜脈滴注。重組組織型纖溶酶原激活物(rtPA)100 mg/2 h，靜脈滴注。用藥前后測(cè)定血小板、凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間。嚴(yán)重出血時(shí)可用氨基己酸對(duì)抗。③抗凝治療：一旦明確診斷或高度懷疑PE者，應(yīng)立即開(kāi)始抗凝治療，可防止栓塞的繼續(xù)發(fā)展和再發(fā)，使自身纖溶機(jī)制溶解己存在的血栓。目前常用的有肝素和華法林。但單純抗凝的療效及遠(yuǎn)期結(jié)果遠(yuǎn)不如與溶栓并用好?？鼓委?～4周，肺動(dòng)脈血塊完全溶解者為25%，4個(gè)月后為50%。④外科治療：血栓切除術(shù)，在內(nèi)科治療無(wú)效或肺栓塞范圍＞50%時(shí)，有明顯肺動(dòng)脈高壓和心排出量減低者，行血栓切除術(shù)治療可及時(shí)挽救母嬰的生命，該法在孕產(chǎn)婦PE的急救方面已取得了顯著的效果。下肢深靜脈栓塞的切除則阻斷了大部分復(fù)發(fā)性PE的源頭。在確認(rèn)血栓來(lái)自下腔靜脈系統(tǒng)后，安裝下腔靜脈濾器可以降低PE的危險(xiǎn)，可從頸靜脈、股靜脈放置，一般放置10日取走，亦可長(zhǎng)期放置。常規(guī)行下腔靜脈造影，確定下腔靜脈和釋放途徑靜脈無(wú)血栓形成，將濾器放置于平腎靜脈開(kāi)口之下的下腔靜脈。⑤產(chǎn)科處理：孕期因高凝狀態(tài)，肝素用量較大，臨產(chǎn)分娩時(shí)需停藥。分娩時(shí)，抗凝治療是否引起出血取決于肝素劑量、途徑及給藥的時(shí)間、切口及撕裂的程度、產(chǎn)后子宮收縮的強(qiáng)度、是否有其他凝集缺陷的存在。若近期發(fā)生PE，但又必須剖宮產(chǎn)時(shí)，是個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題;減少肝素的用量可再栓塞，充分劑量的肝素治療亦可發(fā)生危及生命的大出血，調(diào)整好肝素的劑量十分重要。使用肝素時(shí)需準(zhǔn)備硫酸魚(yú)精蛋白，防止血液凝固性增加。⑥預(yù)防：識(shí)別有血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，據(jù)其情況提供個(gè)體化的預(yù)防措施很重要。血栓栓塞傾向的篩查抗核抗體(ANA)、ACL、抗β2-GP抗體、狼瘡抗凝物、抗凝血酶Ⅲ、C蛋白和蛋白S和血小板。對(duì)有心臟機(jī)械換瓣、心房纖顫、創(chuàng)傷、長(zhǎng)時(shí)間臥床或手術(shù)后的婦女也要進(jìn)行篩查，及時(shí)開(kāi)始預(yù)防性的抗凝治療。對(duì)已發(fā)生明顯臨床癥狀、高度懷疑PE者，需立即開(kāi)始積極的抗凝治療。防止血液凝固性增加及血管損傷，手術(shù)操作輕柔，保護(hù)暴露于手術(shù)野的血管，在手術(shù)中應(yīng)及時(shí)糾正脫水，保持水、電解質(zhì)平衡，減少出血量，預(yù)防術(shù)后感染。避免血流減慢術(shù)后鼓勵(lì)病人深呼吸，每小時(shí)12～15次，以增加橫膈肌運(yùn)動(dòng)，減小胸腔壓力，促進(jìn)血液循環(huán)。鼓勵(lì)患者在床上多翻身或屈伸膝，踝、趾關(guān)節(jié);早期下床活動(dòng)，避免長(zhǎng)時(shí)間的半臥位，不放膝墊，必要時(shí)下肢熱敷促進(jìn)血液循環(huán)。長(zhǎng)期臥床者應(yīng)用分級(jí)加壓長(zhǎng)筒襪或間歇性序貫充氣泵。

預(yù)防性抗凝：血栓栓塞疾病的低危患者：僅有一次前次血栓栓塞性史，可用小劑量阿司匹林75mg/d或肝素5000單位每12小時(shí)皮下，確診妊娠開(kāi)始直到分娩停用。分娩后改為連續(xù)使用肝素6周或2～7天后換成華發(fā)林，連續(xù)用5周以上。血栓栓塞性疾病高?；颊撸河幸淮我陨系那按窝ㄋㄈ允?，或雖然僅有一次前次血栓栓塞性史但有血栓栓塞的家族或血栓癥化驗(yàn)檢查陽(yáng)性者。肝素7500～10000U，每12小時(shí)皮下，或低分子量肝素依諾40 mg/d。確診妊娠開(kāi)始或在前次妊娠發(fā)生血栓栓塞的孕期前4～6周開(kāi)始抗凝治療，產(chǎn)后繼續(xù)用肝素6～12周或2～7天后改用華發(fā)林。

妊娠期抗凝適應(yīng)證血栓的預(yù)防性抗凝治療目前尚有爭(zhēng)議。對(duì)VTE進(jìn)行預(yù)防性治療的對(duì)象、時(shí)機(jī)以及方法均未統(tǒng)一，抗凝治療的程度應(yīng)取決于每個(gè)個(gè)體血栓形成傾向的具體高危因素。盡管VTE在妊娠期間和產(chǎn)后期間的風(fēng)險(xiǎn)增加，但大多數(shù)女性不需要抗凝。對(duì)可能需要妊娠期抗凝的婦女應(yīng)該在受孕前評(píng)估，至少在妊娠早期。普通肝素或低分子肝素出血等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)2%，對(duì)于有血栓病史的婦女、獲得性或遺傳性易栓癥且有不良妊娠結(jié)局病史的婦女預(yù)防性抗凝可能是有益的。處于血栓性死亡率高風(fēng)險(xiǎn)的婦女、機(jī)械心臟瓣膜、慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓癥、充分抗凝后的復(fù)發(fā)性血栓形成的歷史、心肌梗死病史者應(yīng)勸阻妊娠。

妊娠期VTE預(yù)防性抗凝：曾經(jīng)完全抗凝的婦女經(jīng)繼續(xù)進(jìn)行抗凝治療，推薦在整個(gè)妊娠期及產(chǎn)后6～12周都進(jìn)行正規(guī)的抗凝治療，之后再重新開(kāi)始既往采取的抗凝治療。易栓癥檢測(cè)的結(jié)果不會(huì)改變?nèi)焉锲诳鼓慕ㄗh，但可能會(huì)改變用藥劑量。雖然有些專(zhuān)家建議對(duì)所有遺傳性易栓癥孕婦進(jìn)行血栓預(yù)防，但如果沒(méi)有血栓或不良妊娠結(jié)局史的孕婦抗凝可能沒(méi)有必要。例外情況是有多個(gè)易栓因素。華法令是除妊娠外的長(zhǎng)期抗凝首選制劑，早期妊娠對(duì)胎兒有不良影響，在器官發(fā)生的關(guān)鍵時(shí)期，流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是15% ～56%，有多達(dá)30%的先天性畸形的危險(xiǎn)。在受孕前把華法林換成低分子量肝素。在妊娠期抗凝的首選藥物是肝素類(lèi)藥物，肝素或低分子肝素都不穿過(guò)胎盤(pán)，妊娠期安全。肝素抗凝在妊娠期應(yīng)用有特殊性，由于孕婦血容量增加40% ～50%，藥物分布容積增加，腎小球?yàn)V過(guò)增加導(dǎo)致排泄增加，肝素結(jié)合蛋白增加，半衰期短，峰濃度低，通常需較高劑量和頻繁給藥。在非妊娠患者中，低分子肝素比普通肝素的副作用少，妊娠期的應(yīng)用的研究較少。普通肝素可能導(dǎo)致出血、骨質(zhì)密度減低、椎體骨折和肝素誘發(fā)的血小板減少癥(HIT)的風(fēng)險(xiǎn)，而低分子肝素較少出血、HIT的風(fēng)險(xiǎn)較小、骨質(zhì)流失少、但較昂貴、半衰期較長(zhǎng)，可能影響分娩的時(shí)機(jī)。沒(méi)有妊娠期使用抗凝劑的大樣本試驗(yàn)，妊娠期抗凝劑的使用建議是根據(jù)病例研究和專(zhuān)家意見(jiàn)提出的。

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